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マンソン病の免疫調節分子Sm16/SPO-1/SmSLPは、トレマトード特異的な蠕虫防御分子（HDM）の一種です
Schistosoma mansoni immunomodulatory molecule Sm16/SPO-1/SmSLP is a member of the trematode-specific helminth defence molecules (HDMs).
PMID: 32644998 DOI: 10.1371/journal.pntd.0008470.
抄録
背景:
Sm16は、SPO-1やSmSLPとしても知られている低分子タンパク質（～16kDa）であり、ヒト分裂病の主な原因物質の一つであるジエンド性トレマード寄生虫Schistosoma mansoniによって分泌される。この分子は皮膚侵入時に小脳の寛骨臼腺から分泌され、侵入した寄生虫を自然免疫細胞の攻撃から守る免疫抑制機能を発揮すると考えられている。
BACKGROUND: Sm16, also known as SPO-1 and SmSLP, is a low molecular weight protein (~16kDa) secreted by the digenean trematode parasite Schistosoma mansoni, one of the main causative agents of human schistosomiasis. The molecule is secreted from the acetabular gland of the cercariae during skin invasion and is believed to perform an immune-suppressive function to protect the invading parasite from innate immune cell attack.
方法論/主要な結果:
我々は、SchistosomatoideaファミリーのSm16ホモログが、Fasciola hepaticaで最初に記述された免疫調節ペプチドのhelminth defence molecule (HDM)ファミリーに系統的に関連していることを示している。69種の蠕虫のゲノムを解析した結果、HDMはトレマトード種に限定されていることが明らかになった。Sm16の構造解析は、他のHDMと同様に、主に両親媒性のアルファヘリックスから構成されていることを示している。S. mansoniでは、Sm16は小脳と卵では高発現しているが、成虫では発現していないことから、Sm16は皮膚侵入時だけでなく、肝臓組織での卵に対する炎症反応にも重要な役割を果たしていることが示唆された。組換え型Sm16と合成型Sm16（34-117）はマクロファージに結合し、エンドソソーム/リソソーム系に内包される。Sm16（34-117）は、インビトロではマクロファージで弱い炎症性反応を誘発したが、細菌性リポ多糖（LPS）誘発性炎症性サイトカインの産生も抑制した。合成Sm16（34-117）で処理したヒトマクロファージのトランスクリプトームの評価は、Sm16ペプチドが単独でもLPSの存在下でも有意な免疫調節効果を発揮することを示している。Sm16 (34-117)によって最も有意に影響を受ける経路は、マクロファージの細胞代謝（脂肪酸、コレステロール、グルコースのホメオスタシス）の調節に複雑に関与し、炎症反応の中心となるペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）と肝臓X受容体/レチノイドX受容体（LXR/RXR）の転写因子が関与している経路であることが示された。
METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We show that Sm16 homologues of the Schistosomatoidea family are phylogenetically related to the helminth defence molecule (HDM) family of immunomodulatory peptides first described in Fasciola hepatica. Interrogation of 69 helminths genomes demonstrates that HDMs are exclusive to trematode species. Structural analyses of Sm16 shows that it consists predominantly of an amphipathic alpha-helix, much like other HDMs. In S. mansoni, Sm16 is highly expressed in the cercariae and eggs but not in adult worms, suggesting that the molecule is of importance not only during skin invasion but also in the pro-inflammatory response to eggs in the liver tissues. Recombinant Sm16 and a synthetic form, Sm16 (34-117), bind to macrophages and are internalised into the endosomal/lysosomal system. Sm16 (34-117) elicited a weak pro-inflammatory response in macrophages in vitro but also suppressed the production of bacterial lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory cytokines. Evaluation of the transcriptome of human macrophages treated with a synthetic Sm16 (34-117) demonstrates that the peptide exerts significant immunomodulatory effects alone, as well as in the presence of LPS. Pathways most significantly influenced by Sm16 (34-117) were those involving transcription factors peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) and liver X receptors/retinoid X receptor (LXR/RXR) which are intricately involved in regulating the cellular metabolism of macrophages (fatty acid, cholesterol and glucose homeostasis) and are central to inflammatory responses.
結論・意義:
今回の研究成果は、よく知られている免疫調節分子Sm16の構造と機能についての新たな知見を提供するものであり、この分子は、免疫生物学的治療の可能性を持つトレマトーデス特異的な低分子HDM免疫調節分子のより広いファミリーの中に位置づけられます。
CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: These results offer new insights into the structure and function of a well-known immunomodulatory molecule, Sm16, and places it within a wider family of trematode-specific small molecule HDM immune-modulators with immuno-biotherapeutic possibilities.