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新規CDK阻害剤であるファドラシクリブ（CYC065）は、がんの主要な増殖・発がん経路を標的としています
Fadraciclib (CYC065), a novel CDK inhibitor, targets key pro-survival and oncogenic pathways in cancer.
PMID: 32645016 DOI: 10.1371/journal.pone.0234103.
抄録
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は、制御されない増殖と生存率の上昇という癌の特徴に寄与しています。その結果、過去20年以上にわたり、医薬品としてのCDK阻害剤の同定と開発に向けた多大な努力がなされてきました。特定の腫瘍タイプにおけるCDK阻害の生物学的影響に関する知見は、特定のタイプの乳癌の治療薬としてCDK4/6阻害剤の開発に成功しました。さらに最近では、ＣＤＫ９を含む主要な癌化タンパク質およびプロ生存タンパク質の転写を調節する新世代のＣＤＫ酵素の医薬的阻害剤が臨床開発に入った。ここでは、セリシクリブのアミノプリン足場からさらに最適化して設計されたCDK阻害剤であり、臨床候補物質であるファドラシクリブ（CYC065）の化学構造を初めて開示する。本研究では、ファドラシクリブの合成とそのメカニズムについて述べる。ファドラシクリブは、セリシクリブに比べてCDK2およびCDK9に対する効力と選択性が向上し、また、キノーム全体にわたって高い選択性を示した。ファドラシクリブの作用機序は、CDK9を介した転写を強力に阻害し、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインセリン2のリン酸化、骨髄細胞白血病1（MCL1）やMYCオンコプロテインのレベルを低下させ、がん細胞の急速なアポトーシスを誘導することと一致しています。このような細胞活性と作用機序により、ヒト白血病マウスの異種移植モデルにおいても有望な抗がん作用が期待されています。また、白血病細胞株に対する感受性の研究から、混合血統白血病（MLL）遺伝子の状態やB細胞リンパ腫2（BCL2）ファミリー蛋白質のレベルが、ファドラシクリブに対する感受性の高い患者を選択するためのマーカーとなる可能性があることが明らかになってきました。ファドラシクリブとベネトクラックスを含むBCL2阻害剤との併用は、白血病モデルにおいて、MCL1とBCL2の生存経路を同時に阻害することから予測されるように、相乗効果を発揮することが示された。ファドラシクリブの前臨床薬理学的データは、CDK9またはCDK2依存性の癌に対する治療の可能性、および血液悪性腫瘍におけるBCL2阻害剤との合理的な併用の可能性を裏付けています。また、再発・難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）（NCT03739554）、再発・難治性の急性骨髄性白血病（AML）または骨髄異形成症候群（MDS）（NCT04017546）の患者さんを対象としたベネトクラックスとの併用療法も実施中です。
Cyclin-dependent kinases (CDKs) contribute to the cancer hallmarks of uncontrolled proliferation and increased survival. As a result, over the last two decades substantial efforts have been directed towards identification and development of pharmaceutical CDK inhibitors. Insights into the biological consequences of CDK inhibition in specific tumor types have led to the successful development of CDK4/6 inhibitors as treatments for certain types of breast cancer. More recently, a new generation of pharmaceutical inhibitors of CDK enzymes that regulate the transcription of key oncogenic and pro-survival proteins, including CDK9, have entered clinical development. Here, we provide the first disclosure of the chemical structure of fadraciclib (CYC065), a CDK inhibitor and clinical candidate designed by further optimization from the aminopurine scaffold of seliciclib. We describe its synthesis and mechanistic characterization. Fadraciclib exhibits improved potency and selectivity for CDK2 and CDK9 compared to seliciclib, and also displays high selectivity across the kinome. We show that the mechanism of action of fadraciclib is consistent with potent inhibition of CDK9-mediated transcription, decreasing levels of RNA polymerase II C-terminal domain serine 2 phosphorylation, the pro-survival protein Myeloid Cell Leukemia 1 (MCL1) and MYC oncoprotein, and inducing rapid apoptosis in cancer cells. This cellular potency and mechanism of action translate to promising anti-cancer activity in human leukemia mouse xenograft models. Studies of leukemia cell line sensitivity identify mixed lineage leukemia (MLL) gene status and the level of B-cell lymphoma 2 (BCL2) family proteins as potential markers for selection of patients with greater sensitivity to fadraciclib. We show that the combination of fadraciclib with BCL2 inhibitors, including venetoclax, is synergistic in leukemic cell models, as predicted from simultaneous inhibition of MCL1 and BCL2 pro-survival pathways. Fadraciclib preclinical pharmacology data support its therapeutic potential in CDK9- or CDK2-dependent cancers and as a rational combination with BCL2 inhibitors in hematological malignancies. Fadraciclib is currently in Phase 1 clinical studies in patients with advanced solid tumors (NCT02552953) and also in combination with venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) (NCT03739554) and relapsed refractory acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) (NCT04017546).