ホスホジエステラーゼ-4阻害剤ロフルミラストは、アルツハイマー病における記憶喪失とうつ病の併存症に対する治療薬として期待されている：APP/PS1トランスジェニックマウスを用いた前臨床試験

The phosphodiesterase-4 inhibitor roflumilast, a potential treatment for the comorbidity of memory loss and depression in Alzheimer's disease: a preclinical study in APP/PS1 transgenic mice.

• Hao Wang
• Fang-Fang Zhang
• Yong Xu
• Hua-Rong Fu
• Xiao- Dan Wan
• Lei Wang
• Wei Chen
• Xiao-Yan Xu
• Yong-Feng Gao
• Ji-Guo Zhang
• Han-Ting Zhang

抄録

背景:

うつ病はアルツハイマー病（AD）との関連性が高いが、有効な治療法はない。ホスホジエステラーゼ4（PDE4）は、アルツハイマー病やうつ病の治療薬として有望なターゲットと考えられています。臨床使用が承認された最初のPDE4阻害薬であるロフルミラストは、嘔吐などの副作用を引き起こさない用量で認知機能を改善します。

BACKGROUND: Depression is highly related to Alzheimer's disease (AD)，yet no effective treatment is available. Phosphodiesterase-4 (PDE4) has been considered a promising target for treatment of AD and depression. Roflumilast, the first PDE4 inhibitor approved for clinic use, improves cognition at doses that do not cause side effects such as emesis.

方法:

ここでは、広く用いられているADモデルであるAPP/PS1トランスジェニックマウスを用いて、ロフルミラストの行動機能障害への影響とその関連メカニズムを検討した。10ヶ月齢のマウスは、神経化学的アッセイのために犠牲にする前に、新規物体認識（NOR）とモリス水迷路（MWM）試験と尾部懸垂試験（TST）と強制水泳試験（FST）のうつ病に似た行動の記憶のために調べた。

METHODS: Here we examined the effects of roflumilast on behavioral dysfunction and the related mechanisms in APP/PS1 transgenic mice, a widely used model of AD. Mice at 10 months of age were examined for memory in the novel object recognition (NOR) and Morris water-maze (MWM) tests and depression-like behavior in the tail-suspension test (TST) and forced-swimming test (FST) before sacrificing for neurochemical assays.

試験結果:

NORマウスおよびMWMマウスでは、APP/PS1マウスで有意な認知機能の低下が認められたが、ロフルミラストを5および10mg/kgを1日1回経口投与することで改善された。また、TST及びFSTでは、ADマウスは不動時間の延長を示したが、これもロフルミラストにより改善された。また、HEおよびNisslの染色により、ロフルミラストは神経細胞の損傷を緩和することが示され、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素を介したdUTP-ビオチンニックエンドラベリング（TUNEL）分析により、ロフルミラストはADマウスの細胞のアポトーシスを改善することが示された。さらに、ロフルミラストはADマウスの大脳皮質および海馬におけるBcl-2/Bax比の低下、PDE4BおよびPDE4Dの発現増加を逆転させた。最後に、ロフルミラストはADマウスのcAMPレベルの低下、リン酸化cAMP応答エレメント結合タンパク質（pCREB）と脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を逆転させた。

RESULTS: In the NOR and MWM, APP/PS1 mice showed significant cognitive declines, which were reversed by roflumilast at 5 and 10 mg/kg orally once per day. In the TST and FST, the AD mice showed prolonged immobility time, which was also reversed by roflumilast. In addition, the staining of HE and Nissl showed that roflumilast relieved the neuronal cell injuries, while terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick-end labelling (TUNEL) analysis indicated that roflumilast ameliorated cell apoptosis in AD mice. Further, roflumilast reversed the decreased ratio of Bcl-2/Bax and the increased expression of PDE4B and PDE4D in the cerebral cortex and hippocampus of AD mice. Finally, roflumilast reversed the decreased levels of cAMP and expression of phosphorylated cAMP response element-binding protein (pCREB) and brain derived neurotrophic factor (BDNF) in AD mice.

結論:

以上の結果から、ロフルミラストは学習と記憶を改善するだけでなく、PDE4B/PDE4Dを介したcAMP/CREB/BDNFシグナル伝達を介して、ADマウスのうつ病様行動を減衰させることが示唆されました。ロフルミラストは、AD、特に記憶障害とうつ病の併存疾患の治療薬となり得る。

CONCLUSIONS: Together, these results suggest that roflumilast not only improves learning and memory, but also attenuates depression-like behavior in AD mice, likely via PDE4B/PDE4D-mediated cAMP/CREB/BDNF signaling. Roflumilast can be a therapeutic agent for AD, in particular the comorbidity of memory loss and depression.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of CINP.