FHF1 発達性・てんかん性脳症の表現型を定義する

Defining the phenotype of FHF1 developmental and epileptic encephalopathy.

• Marina Trivisano
• Alessandro Ferretti
• Elizabeth Bebin
• Linda Huh
• Gaetan Lesca
• Aleksandra Siekierska
• Ryo Takeguchi
• Maryline Carneiro
• Luca De Palma
• Ilaria Guella
• Kazuhiro Haginoya
• Ruo Ming Shi
• Atsuo Kikuchi
• Tomoko Kobayashi
• Julien Jung
• Lieven Lagae
• Mathieu Milh
• Marie L Mathieu
• Berge A Minassian
• Antonio Novelli
• Nicola Pietrafusa
• Eri Takeshita
• Marco Tartaglia
• Alessandra Terracciano
• Michelle L Thompson
• Gregory M Cooper
• Federico Vigevano
• Laurent Villard
• Nathalie Villeneuve
• Gunnar M Buyse
• Michelle Demos
• Ingrid E Scheffer
• Nicola Specchio

抄録

線維芽細胞増殖因子相同因子（FHF1）遺伝子変異は、最近、発達性・てんかん性脳症（DEE）と関連している。FHF1は、神経細胞のナトリウムチャネルゲーティングを調節する細胞質タンパク質をコードしている。我々は、病原性のあるFHF1変異型を有する患者の電気臨床的表現型スペクトルを精査することを目的としている。我々は、FHF1-DEE患者17名の臨床、遺伝学的、神経生理学的、神経画像学的データをレトロスペクティブに収集した。16人の患者は再発性ヘテロ接合型FHF1ミスセンス変異体を有していた。14例は再発性のp.Arg114His変異体を有し、2例は新たな病原性を有する可能性の高い変異体p.Gly112Serを有していた。 p.Arg114His変異体は、より早期の発症とより重篤な表現型と関連していた。1人の患者がFHF1を含む染色体マイクロデュプリケーションを有していた。12人の患者がde novo変異を有しており、そのうち5人（29.5％）が性腺モザイクまたは体細胞モザイクの両親から遺伝した。発作の発症は1日から41ヵ月までの間で、76.5％の患者では30日以内であった。緊張性発作が最も頻度の高い発作型であった。薬剤耐性てんかんは12例（70.6％），知的障害は14例（82.3％），行動障害は11例（64.7％）であった。脳磁気共鳴画像検査（MRI）では，9例（52.9％）に軽度の大脳および小脳の萎縮が認められた．以上の結果から，FHF1-DEEは強直発作を伴う早期発症てんかんを特徴とし，中等度から重度の知的障害や精神症状を伴うことが明らかになった．

Fibroblast growth-factor homologous factor (FHF1) gene variants have recently been associated with developmental and epileptic encephalopathy (DEE). FHF1 encodes a cytosolic protein that modulates neuronal sodium channel gating. We aim to refine the electroclinical phenotypic spectrum of patients with pathogenic FHF1 variants. We retrospectively collected clinical, genetic, neurophysiologic, and neuroimaging data of 17 patients with FHF1-DEE. Sixteen patients had recurrent heterozygous FHF1 missense variants: 14 had the recurrent p.Arg114His variant and two had a novel likely pathogenic variant p.Gly112Ser. The p.Arg114His variant is associated with an earlier onset and more severe phenotype. One patient carried a chromosomal microduplication involving FHF1. Twelve patients carried a de novo variant, five (29.5%) inherited from parents with gonadic or somatic mosaicism. Seizure onset was between 1 day and 41 months; in 76.5% it was within 30 days. Tonic seizures were the most frequent seizure type. Twelve patients (70.6%) had drug-resistant epilepsy, 14 (82.3%) intellectual disability, and 11 (64.7%) behavioral disturbances. Brain magnetic resonance imaging (MRI) showed mild cerebral and/or cerebellar atrophy in nine patients (52.9%). Overall, our findings expand and refine the clinical, EEG, and imaging phenotype of patients with FHF1-DEE, which is characterized by early onset epilepsy with tonic seizures, associated with moderate to severe ID and psychiatric features.

© 2020 International League Against Epilepsy.