ステロイド代謝サイトクローム P450 とアビラテロン D4A 代謝物との相互作用：スペクトル解析と分子ドッキング

The interactions of a number of steroid-metabolizing cytochromes P450 with abiraterone D4A metabolite: spectral analysis and molecular docking.

• Rami A Masamrekh
• Tatiana A Filippova
• Yaraslau I Haurychenka
• Kirill A Sherbakov
• Alexander V Veselovsky
• Victoria V Shumyantseva
• Alexey V Kuzikov

抄録

抗がん剤アビラテロン（D4A）の薬理活性3-ケト-Δ4代謝物とステロイド代謝性シトクロムP450（CYP51A1, CYP11A1, CYP19A1）との相互作用を吸収分光法と分子ドッキング法で調べた。アビラテロンとD4Aはともにコレステロール生合成酵素の一つであるCYP51A1のI型スペクトル変化を誘導することを明らかにした。D4Aは、アビラテロン（CYP11A1のII型リガンド）と異なり、プレグネノロン生合成の鍵を握るCYP11A1のスペクトル変化を誘導しないことを明らかにした。一方、D4Aはエストロゲン生合成の鍵を握るCYP19A1の活性部位と相互作用してII型のスペクトル変化を誘導するが、アビラテロンはそうではない。スペクトル解析により、シトクロムP450と各リガンドとの複合体のスペクトル解離定数（K）を算出することができた。これらのデータは分子ドッキングによって支持された。得られた結果は、D4Aとステロイド代謝に重要なチトクロムP450との相互作用の理解を広げ、ステロイド代謝の不均衡の可能性を予測することを可能にしました。

The interactions of pharmacologically active 3-keto-Δ4-metabolite of anticancer drug abiraterone (D4A) with steroid-metabolizing cytochromes P450 (CYP51A1, CYP11A1, CYP19A1) was studied by absorption spectroscopy and molecular docking. Both abiraterone and D4A induce type I spectral changes of CYP51A1, one of the enzymes of cholesterol biosynthesis. We have revealed that D4A did not induce spectral changes of CYP11A1, the key enzyme of pregnenolone biosynthesis, unlike abiraterone (type II ligand of CYP11A1). On the contrary, D4A interacts with the active site of CYP19A1, the key enzyme of estrogen biosynthesis, inducing type II spectral changes, while abiraterone does not. Spectral analysis allowed us to calculate spectral dissociation constant (K) for each complex of cytochrome P450 with respective ligands. The data were supported by molecular docking. The obtained results broaden understanding of interactions of D4A with some of the key steroid-metabolizing cytochromes P450 and allow one to predict possible disproportions of steroid metabolism.

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