電荷可逆性ヒアルロン酸修飾デンドリマー系ナノ粒子を用いたsiMDR-1とドキソルビシンの共投与の研究

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Eur J Pharm Biopharm.2020 Jul;S0939-6411(20)30188-0. doi: 10.1016/j.ejpb.2020.06.019.Epub 2020-07-06.

電荷可逆性ヒアルロン酸修飾デンドリマー系ナノ粒子を用いたsiMDR-1とドキソルビシンの共投与の研究

Charge reversible hyaluronic acid-modified dendrimer-based nanoparticles for siMDR-1 and doxorubicin co-delivery.

Xin Zhang
Jiayi Pan
Momei Yao
Livia Palmerston Mendes
Can Sarisozen
Shirui Mao
Vladimir P Torchilin

PMID: 32645383 DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.06.019.

抄録

デンドリマーをベースとしたナノ粒子は、多剤耐性（MDR）に寄与するタンパク質をダウンレギュレートするためのsmall interference RNA（siRNA）の送達において有望な応用が示されている。様々なタイプの修飾は、デンドリマーベースのナノ粒子の抗腫瘍効果をさらに高めることができる。本研究では、第4世代ポリアモドアミン（PAMAM）をPEG-DOPEと共役させた。このPAMAM-PEG-DOPE共重合体は、mPEG-DOPEと共に混合デンドリマーミセル（MDM）に製剤化され、カチオン性PAMAM部位を介してsiRNAを複合化し、疎水性薬物をミセルの脂質コアに封入することができます。MDMの表面にDOPE共役ヒアルロン酸(HA)をコーティングし、PAMAMの正電荷を遮蔽し、CD44癌細胞との細胞内結合を増加させた。HA修飾MDMはsiRNAと安定な複合体を形成し、RNaseによるsiRNAの分解を防ぎ、siRNAの完全性を維持することができた。A2780 ADR、MDA-MB-231およびHCT 116細胞株を用いて、HA修飾MDMの細胞接着性および細胞毒性を調べた。その結果、HA修飾MDMはカチオン性電荷による毒性を緩和し、がん細胞特異性を高め、CD44細胞株ではがん細胞の殺傷効果を高めることがわかった。

Dendrimer-based nanoparticles have shown promising applications in delivery of small interference RNA (siRNA) to downregulate proteins that contribute to multidrug resistance (MDR). Various types of modification can further enhance the anti-tumor efficacy of dendrimer-based nanoparticles. In this study, generation 4 polyamodoamine (PAMAM) was conjugated with PEG-DOPE. The PAMAM-PEG-DOPE co-polymer, together with mPEG-DOPE, was formulated into mixed dendrimer micelles (MDMs) that can complex siRNA through the cationic PAMAM moieties and encapsulate hydrophobic drug in the micellar lipid cores. DOPE-conjugated hyaluronic acid (HA) was coated on the surface of MDMs to shield the exposed positive charge on PAMAM and to increase the cellular association with CD44 cancer cells. The HA-modified MDMs could form stable complexes with siRNA, prevent RNase-mediated siRNA degradation and maintain its integrity. Cellular association and cytotoxicity of HA-modified MDMs were investigated in A2780 ADR, MDA-MB-231 and HCT 116 cell lines. The HA-modified MDMs alleviated the toxicity from cationic charge, increase the cancer cell specificity and enhance the cancer cell killing effect in CD44 cell line.