膀胱紡錘細胞病変の形態学および免疫組織化学の代替としてのTERTプロモーター変異解析

TERT promoter mutation analysis as a surrogate to morphology and immunohistochemistry in problematic spindle cell lesions of the urinary bladder.

• Simone Bertz
• Robert Stöhr
• Nadine T Gaisa
• Bernd Wullich
• Arndt Hartmann
• Abbas Agaimy

抄録

研究テーマ:

膀胱の偽肉腫性筋線維芽細胞増殖（PSMP）は診断が困難である。診断の困難さの主な原因は、サイトケラチンの頻繁な発現、ALK発現の変動、悪性腫瘍を示唆する心配な形態学的特徴である。一方、肉腫性尿道粘膜癌（UC）では、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（IMT）に類似した形態を示すことがある。TERT プロモーター変異は、尿路上皮癌では特徴的な事象であるが、PSMPでは研究されていない。

AIMS: Pseudosarcomatous myofibroblastic proliferations (PSMPs) of the urinary bladder are diagnostically challenging. Diagnostic difficulties are mainly due to frequent cytokeratin expression, variable ALK expression, and worrisome morphologic features suggestive of malignancy. On the opposite, sarcomatoid urothelial carcinoma (UC) may show bland inflammatory myofibroblastic tumor (IMT)-like morphology. TERT promoter mutations are characteristic events in urothelial cancers, but have not been studied in PSMPs.

方法:

16例のPSMPと18例の肉腫性UCにおける組織形態学的・免疫組織化学的特徴とTERTプロモーターの状態を比較した。PSMPのサブセットではRNAシークエンシングを行った。

METHODS: We compared histomorphological and immunohistochemical features and TERT promoter status in 16 PSMPs and 18 sarcomatoid UC. In a subset of PSMPs RNA sequencing was performed.

結果:

9/17例の肉腫性UCでは、少なくとも局所的なIMT様の形態が認められた。非典型的なマイトース、分化した尿路粘膜成分および異種要素が存在する場合、肉腫性UCの最も信頼性の高い識別組織学的特徴であった。ALK（クローンD5F3）、p53パターン、p63およびGATA3を含む免疫組織化学（IHC）パネルは、PSMPを肉腫性UCと確実に区別した。GATA3（p=0.001）およびp53パターン（変異型 vs 野生型、p<0.001）は、PSMPと肉腫性UCの間で異なる発現を示した。びまん性パンシトケラチン染色は、PSMP（10/13）と肉腫性UC（4/14）の間で有意に関連していた（p=0.012）。TERTプロモーター変異は、17/18の肉腫性UC vs 0/16のPSMPsで認められた（p<0.001）。RNA配列解析の結果、ALK陽性1/2とALK陰性1/10のPSMPでALK遺伝子の再配列が認められ、新規のFN1/RET遺伝子融合が明らかになった。

RESULTS: At least focal IMT-like morphology was seen in 9/17 sarcomatoid UC. Atypical mitoses, differentiated urothelial component and heterologous elements were the most reliable distinguishing histomorphological features of sarcomatoid UC, if present. A panel of immunohistochemistry (IHC) including ALK (clone D5F3), p53 pattern, p63 and GATA3 reliably distinguished PSMP from sarcomatoid UC. GATA3 (p=0.001) and p53 patterns (mutant vs wildtype; p<0.001) were differentially expressed between PSMPs and sarcomatoid UC. Diffuse pancytokeratin staining was significantly associated with PSMPs (10/13) compared to 4/14 sarcomatoid UCs (p=0.012). TERT promoter mutations were found in 17/18 sarcomatoid UC vs 0/16 PSMPs (p<0.001). RNA sequencing revealed ALK genetic rearrangements in 1/2 ALK-positive and in 1/10 ALK-negative PSMPs, which revealed a novel FN1/RET gene fusion.

結論:

慎重な組織形態学的解析と鑑別IHCにより、PSMPと肉腫性UCの大部分を確実に区別することができる。不明確な症例では、TERTプロモーターの変異解析および/またはALKの発現/再配列の検出は、それぞれ肉腫性UCおよびPSMPを強く支持する貴重な追加診断補助手段である。

CONCLUSION: Careful histomorphological analysis and differential IHC reliably distinguish the majority of PSMPs and sarcomatoid UC. In equivocal cases, TERT promoter mutation analysis and/or detection of ALK expression/rearrangements are valuable additional diagnostic adjuncts strongly supporting sarcomatoid UC and PSMP, respectively.

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