熱拡散カーネルアルゴリズムを用いたDHAの疾病介入メカニズムの解釈

Heat Diffusion Kernel Algorithm-Based Interpretation of the Disease Intervention Mechanism for DHA.

• Yuan Quan
• Hong-Yu Zhang
• Jiang-Hui Xiong
• Rui-Feng Xu
• Min Gao

抄録

ドコサヘキサエン酸（DHA）は、がん、先天性疾患、各種慢性疾患の予防・治療に有効である。これらの複雑な疾患は、オムニジェニック仮説によれば、数十から数百のコア遺伝子と末梢遺伝子の塊からなる遺伝子制御ネットワークの乱れが原因であるとされています。しかし、従来のDHAの疾患介入メカニズムに関する研究では、ネットワークレベルでの遺伝子の検討ではなく、特定のタイプの遺伝子や経路にのみ焦点を当てており、相反する結論が得られていました。本研究では、熱拡散カーネルアルゴリズムであるHotNet2を用いて、遺伝子発現プロファイルに基づいて、DHAを含むコネクティビティマップ（cMap）由来の薬剤の遺伝子制御ネットワークを計算し、ネットワークレベルでのDHAの疾患介入メカニズムを解釈することを目的としました。その結果、DHAと676のcMap由来薬剤について、それぞれ有意な遺伝子制御ネットワークを同定した。DHA制御遺伝子ネットワークの生物学的機能は、DHAが疾患に介入するメカニズムについての予備的な洞察を提供するものである。さらに、DHAの遺伝子制御ネットワークをcMap由来の薬剤と比較することで、DHAの薬理効果や疾患介入メカニズムを、適応・メカニズムが明確な類似薬剤との類推により予測することができた。また、本研究で得られた解析結果の一部は、実験的な観察結果を裏付けるものであった。このように、本研究は、DHAの疾患介入メカニズムの制御ネットワークレベルでの研究に大きく貢献するものであり、健康に影響を与える栄養素のメカニズムを明らかにする上で、本方法論の応用価値があることを示している。

Docosahexaenoic acid (DHA) is effective in the prevention and treatment of cancer, congenital disorders, and various chronic diseases. According to the omnigenic hypothesis, these complex diseases are caused by disordered gene regulatory networks comprising dozens to hundreds of core genes and a mass of peripheral genes. However, conventional research on the disease intervention mechanism of DHA only focused on specific types of genes or pathways instead of examining genes at the network level, resulting in conflicting conclusions. In this study, we used HotNet2, a heat diffusion kernel algorithm, to calculate the gene regulatory networks of connectivity map (cMap)-derived agents (including DHA) based on gene expression profiles, aiming to interpret the disease intervention mechanism of DHA at the network level. As a result, significant gene regulatory networks for DHA and 676 cMap-derived agents were identified respectively. The biological functions of the DHA-regulated gene network provide preliminary insights into the mechanism by which DHA intervenes in disease. In addition, we compared the gene regulatory networks of DHA with those of cMap-derived agents, which allowed us to predict the pharmacological effects and disease intervention mechanism of DHA by analogy with similar agents with clear indications and mechanisms. Some of our analysis results were supported by experimental observations. Therefore, this study makes a significant contribution to research on the disease intervention mechanism of DHA at the regulatory network level, demonstrating the potential application value of this methodology in clarifying the mechanisms about nutrients influencing health.