甲状腺癌細胞の遺伝子発現に対するL-チロキシン（T4）とテトラヨードチロ酢酸（Tetraiodothyroacetic Acid）の作用

Actions of L-thyroxine (T4) and Tetraiodothyroacetic Acid (Tetrac) on Gene Expression in Thyroid Cancer Cells.

• Paul J Davis
• Hung-Yun Lin
• Aleck Hercbergs
• Shaker A Mousa

抄録

甲状腺がんの臨床的挙動は、変異した遺伝子の固有の転写活性および循環下垂体チロトロピン（TSH）の腫瘍に対する栄養効果を反映していると考えられている。甲状腺ホルモンであるＬ-チロキシン（Ｔ４）は、多数の異なる形態の癌の増殖を刺激することが示されている。このT4の活性はインテグリンαvβ3の細胞外ドメイン上の細胞表面受容体によって媒介されている。 ここでは、分化した（乳頭状および濾胞状の）甲状腺癌の循環栄養因子としてのT4について知られていることを説明する。分化した甲状腺癌におけるT4の癌刺激活性を考えると、T4のゲノム作用が抗アポトーシスであることは驚くべきことではなかった。インテグリンにおけるT4生成シグナルの伝達には、主にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）が関与していた。甲状腺C細胞由来の甲状腺髄様癌（MTC）では、テトラヨードチロ酢酸（テトラック）などの甲状腺ホルモン類似体の効果には、プロ血管新生およびアポトーシスに関連する遺伝子が含まれています。テトラックはαvβ3におけるT4の作用の阻害剤であり、MTC細胞におけるテトラックの抗血管新生作用およびプロアポトーシス作用が、プロ血管新生作用および抗アポトーシス作用を有するT4の作用と一致することが想定されているが、まだ証明されていない。また、甲状腺乳頭癌細胞はレプチン受容体を発現している可能性があり、脂肪細胞からの循環レプチンが腫瘍細胞の増殖を刺激する可能性があることにも注目しています。退形成性、乳頭性、濾胞性の甲状腺癌では、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などの浸潤に関与する遺伝子の転写がレプチンによって刺激された。要約すると、甲状腺ホルモン類似体は、様々なタイプの甲状腺癌においてインテグリンαvβ3の受容体に作用し、腫瘍の浸潤性、アポトーシス、および血管新生に関連する遺伝子の転写を調節している可能性がある。これらの作用はTSHとは独立している。

The clinical behavior of thyroid cancers is seen to reflect inherent transcriptional activities of mutated genes and trophic effects on tumors of circulating pituitary thyrotropin (TSH). The thyroid hormone, L-thyroxine (T4), has been shown to stimulate proliferation of a large number of different forms of cancer. This activity of T4 is mediated by a cell surface receptor on the extracellular domain of integrin αvβ3. In this brief review, we describe what is known about T4 as a circulating trophic factor for differentiated (papillary and follicular) thyroid cancers. Given T4's cancer-stimulating activity in differentiated thyroid cancers, it was not surprising to find that genomic actions of T4 were anti-apoptotic. Transduction of the T4-generated signal at the integrin primarily involved mitogen-activated protein kinase (MAPK). In thyroid C cell-origin medullary carcinoma of the thyroid (MTC), effects of thyroid hormone analogues, such as tetraiodothyroacetic acid (tetrac), include pro-angiogenic and apoptosis-linked genes. Tetrac is an inhibitor of the actions of T4 at αvβ3, and it is assumed, but not yet proved, that the anti-angiogenic and pro-apoptotic actions of tetrac in MTC cells are matched by T4 effects that are pro-angiogenic and anti-apoptotic. We also note that papillary thyroid carcinoma cells may express the leptin receptor, and circulating leptin from adipocytes may stimulate tumor cell proliferation. Transcription was stimulated by leptin in anaplastic, papillary, and follicular carcinomas of genes involved in invasion, such as matrix metalloproteinases (MMPs). In summary, thyroid hormone analogues may act at their receptor on integrin αvβ3 in a variety of types of thyroid cancer to modulate transcription of genes relevant to tumor invasiveness, apoptosis, and angiogenesis. These effects are independent of TSH.