4-メチルウンベリフェロンの抗増殖効果は、細胞内恒常性の破壊とPI3K/AKTおよびMAPKシグナル伝達の制御によって媒介されている

Antiproliferative Effect of 4-Methylumbelliferone in Epithelial Ovarian Cancer Cells Is Mediated by Disruption of Intracellular Homeostasis and Regulation of PI3K/AKT and MAPK Signaling.

• Garam An
• Sunwoo Park
• Minkyoung Lee
• Whasun Lim
• Gwonhwa Song

抄録

卵巣癌は高い死亡率と化学療法に対する高い抵抗性を持っています。そのため、現在、多くの研究では、卵巣癌細胞死を誘導する天然物の能力が評価されている。クマリン誘導体である4-メチルウンベリフェロン（4-MU）は、様々な癌に対する抗癌効果が報告されているが、卵巣癌に対するその効果は完全には解明されていない。本研究では、4-MUの上皮性卵巣がん細胞への作用の根底にある細胞内メカニズムを明らかにした。その結果、4-MU投与後には卵巣がん細胞の増殖が低下し、G2/M期に細胞が集積することが確認された。さらに、4-MUはカルシウムホメオスタシスを阻害し、両細胞株において小胞体ストレスを誘導し、AKTおよびS6のリン酸化を阻害し、ERK1/2、P38およびJNKのリン酸化を増加させた。さらに、4-MUと薬理学的阻害剤は相乗的に細胞増殖を抑制する効果を示した。以上の結果から、4-MUの抗腫瘍効果は、上皮性卵巣癌細胞に対する治療薬として適切であることが示唆された。

Ovarian cancer has a high mortality rate and high resistance to chemotherapy. Thus, many studies are currently assessing the ability of natural products to induce ovarian cancer cell death. A coumarin derivative, 4-methylumbelliferone (4-MU), has been reported to have anti-cancer effects on various cancers, but its effects on ovarian cancer are not fully understood. In this study, we identified the intracellular mechanism underlying the effects of 4-MU on epithelial ovarian cancer cells. Decreased ovarian cancer cell proliferation and an accumulation of cells in the G2/M phase were observed following 4-MU treatment. Moreover, 4-MU interfered with calcium homeostasis; induced endoplasmic reticulum stress in both cell lines; inhibited AKT and S6 phosphorylation; and increased ERK1/2, P38, and JNK phosphorylation. Furthermore, 4-MU and pharmacological inhibitors showed synergic effects in suppressing cell proliferation. Collectively, our current data indicate that antitumor effects of 4-MU could be appropriate for use as a therapeutic agent against epithelial ovarian cancer cells.