脳卒中および認知機能低下の二次予防のためのシロスタゾール。システマティックレビューとメタアナリシス

Cilostazol for Secondary Prevention of Stroke and Cognitive Decline: Systematic Review and Meta-Analysis.

• Caroline McHutchison
• Gordon W Blair
• Jason P Appleton
• Francesca M Chappell
• Fergus Doubal
• Philip M Bath
• Joanna M Wardlaw

抄録

背景と目的:

ホスホジエステラーゼ3'阻害薬であるシロスタゾールは、アジア太平洋諸国では脳卒中予防に使用されているが、それ以外の地域ではほとんど使用されていない。弱い抗血小板作用に加えて、内皮を安定化させ、実験室モデルではミエリンの修復を助け、アストロサイト-ニューロン間のエネルギー移動を助け、小血管疾患の進行予防に有益な効果があると考えられている。

BACKGROUND AND PURPOSE: Cilostazol, a phosphodiesterase 3' inhibitor, is used in Asia-Pacific countries for stroke prevention, but rarely used elsewhere. In addition to weak antiplatelet effects, it stabilizes endothelium, aids myelin repair and astrocyte-neuron energy transfer in laboratory models, effects that may be beneficial in preventing small vessel disease progression.

方法:

脳卒中、認知機能の低下、または放射線小血管病変の進行を予防するためのシロスタゾールの無作為化比較試験のシステマティックレビューとメタアナリシス。2名のレビュアーによる論文検索（2019年1月1日～2019年7月16日）を行い、データを抽出した。感度解析を行い、虚血性脳卒中の再発、出血性脳卒中、死亡、有害症状についてペトオッズ比（OR）と95％CIを算出した。レビューは登録されている（CRD42018084742）。

METHODS: A systematic review and meta-analysis of unconfounded randomized controlled trials of cilostazol to prevent stroke, cognitive decline, or radiological small vessel disease lesion progression. Two reviewers searched for papers (January 1, 2019 to July 16, 2019) and extracted data. We calculated Peto odds ratios (ORs) and 95% CIs for recurrent ischemic, hemorrhagic stroke, death, adverse symptoms, with sensitivity analyses. The review is registered (CRD42018084742).

結果:

虚血性脳卒中を対象とした18試験（合計n=10449）と認知機能障害を対象とした2試験（n=56）の20件のランダム化比較試験（n=10505）が含まれていたが、そのほとんどがアジア太平洋諸国で実施された。シロスタゾールは、虚血性脳卒中の再発（17試験、n=10225、OR=0.68 [95% CI, 0.57-0.81];<0.0001）、出血性脳卒中（16試験、n=9736、OR=0.43 [95% CI, 0.29-0.64];=0.0001）、死亡（OR=0.0001）を減少させた。64 [95% CI, 0.49-0.83], <0.0009)、全身性出血（n=8387, OR=0.73 [95% CI, 0.54-0.99];=0.04）があったが、プラセボ、アスピリン、クロピドグレルと比較して頭痛と動悸が増加した。シロスタゾールは、出血を増加させずに長期（6ヵ月以上）対短期で投与した場合、およびラクナ脳卒中の割合が高い（40％以上）試験では、より多くの虚血性脳卒中の再発を減少させた。認知、画像診断、機能的転帰、または寛容性への影響を評価するにはデータが不十分であった。

RESULTS: We included 20 randomized controlled trials (n=10 505), 18 in ischemic stroke (total n=10 449) and 2 in cognitive impairment (n=56); most were performed in Asia-Pacific countries. Cilostazol decreased recurrent ischemic stroke (17 trials, n=10 225, OR=0.68 [95% CI, 0.57-0.81]; <0.0001), hemorrhagic stroke (16 trials, n=9736, OR=0.43 [95% CI, 0.29-0.64]; =0.0001), deaths (OR=0.64 [95% CI, 0.49-0.83], <0.0009), systemic bleeding (n=8387, OR=0.73 [95% CI, 0.54-0.99]; =0.04), but increased headache and palpitations, compared with placebo, aspirin, or clopidogrel. Cilostazol reduced recurrent ischemic stroke more when given long (>6 months) versus short term without increasing hemorrhage, and in trials with larger proportions (>40%) of lacunar stroke. Data were insufficient to assess effects on cognition, imaging, functional outcomes, or tolerance.

結論:

シロスタゾールは、出血リスクを増加させることなく、長期的な二次脳卒中予防に有効であると考えられる。しかし、ほとんどの試験はアジア太平洋地域の患者を対象としたものであり、欧米諸国では、特にラクナ脳卒中やその他の小血管疾患を呈する患者を対象に、認知機能の低下、機能的転帰、耐容性に対するシロスタゾールの効果を評価すべきである。

CONCLUSIONS: Cilostazol appears effective for long-term secondary stroke prevention without increasing hemorrhage risk. However, most trials related to Asia-Pacific patients and more trials in Western countries should assess its effects on cognitive decline, functional outcome, and tolerance, particularly in lacunar stroke and other presentations of small vessel disease.