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経過修正の機会としての入院不要の軽度肺炎の段階でのCOVID-19のステロイド併用外来治療。無作為化比較試験の構造化要約
Outpatient treatment of COVID-19 with steroids in the phase of mild pneumonia without the need for admission as an opportunity to modify the course of the disease: A structured summary of a randomised controlled trial.
PMID: 32646502 PMCID: PMC7344042. DOI: 10.1186/s13063-020-04575-w.
抄録
目的:
本研究の目的は、まだ入院基準を満たしていない早期のSARS-Cov-2肺炎の治療における経口コルチコステロイド（プレドニゾン）の有効性と安全性を探ることである。
OBJECTIVES: The aim of this study is to explore the effectiveness and safety of oral corticosteroids (prednisone) in the treatment of early stage SARS-Cov-2 pneumonia in patients who do not yet meet hospital admission criteria.
トライアルデザイン:
COVID-19が確認された成人患者で，入院基準のない初期の肺病変を有するCOVID-19患者に対するステロイドの有効性を評価するための無作為化臨床試験，対照，非盲検，並行群。患者は、肺炎に関する放射線学的データの有無で層別化する。
TRIAL DESIGN: Randomized clinical trial, controlled, open, parallel group, to evaluate the effectiveness of steroids in adult patients with confirmed COVID-19, with incipient pulmonary involvement, without hospital admission criteria. Patients will be stratified by the presence or not of radiological data on pneumonia.
参加者:
スペインのカスティーリャ・イ・レオン地方にあるブルゴス病院（Hospital Universitario de Burgos）の基準病院の入院基準を満たしていない早期のSARS-Cov-2肺炎患者を対象とする。患者は、専門医とプライマリ・ヘルスケアの専門家によってフォローアップされます。
PARTICIPANTS: We will include patients with early stage SARS-Cov-2 pneumonia who do not meet hospital admission criteria from the reference hospital, the Hospital Universitario de Burgos, in the region of Castilla y León, Spain. Patients will be followed-up by specialist physicians and Primary Health Care professionals.
インクルージョン基準:
- 男性と女性。- 年齢は18歳以上75歳以下。- PCRおよび/またはIgM+抗体検査および/または抗原検査により、SARS-CoV-2感染症と診断。- 肺病変の臨床診断。呼吸器症状＋＋病理学的聴診＋＋O2脱飽和度）-胸部X線検査で軽度中等度の変化があるか正常。- 立会人の前で口頭によるインフォームドコンセントを行った患者で、患者のカルテに反映される。
INCLUSION CRITERIA: - Men and women. - Age between 18 and 75 years old. - Diagnosed SARS-CoV-2 infection, by PCR and/or IgM+ antibody test and/or antigen test. - Clinical diagnosis of lung involvement: (respiratory symptoms +/- pathological auscultation +/- O2 desaturation) - Chest X-ray with mild-moderate alterations or normal. - Patients who give their verbal informed consent in front of witnesses, which will be reflected in the patients' medical records.
除外基準:
- 酸素脱飽和度93％以下、またはP0＜62。- 中等度から重度の呼吸困難、または著しい呼吸器症状の悪化または全身状態の悪化があり、入院が推奨される場合。- 多巣性の浸潤を伴う胸部X線検査。- コントロール不良のインスリン依存性糖尿病、または緊急時の検査での血糖値が300mg/mlを超える（空腹時または空腹時でない）。- その他の重大な併存疾患。重度の腎不全（クレアチニンクリアランス＜30mL/分）；肝硬変または慢性肝疾患、コントロール不良の高血圧。- 心リズム障害（QTの延長を含む）。- 重度の免疫抑制（HIV感染、免疫抑制剤の長期使用）；がん。- 妊娠中または授乳中の女性。- 他の疾患でグルココルチコイドを使用中の患者。- 本試験のいずれかの薬剤（プレドニゾン、アジスロマイシン、ヒドロキシクロロキン）に対するアレルギーまたは不耐症の既往歴のある方。- 試験に参加する前の7日間に1つ以上の試験薬を服用した患者。- QT延長または重大な相互作用のリスクがある非抑制性の薬剤を服用している患者。- 試験終了まで参加する意思がない、または参加できない患者。- 他の試験への参加。
EXCLUSION CRITERIA: - Oxygen desaturation below 93% or P0 < 62. - Moderate-severe dyspnea or significant respiratory or general deterioration that makes admission advisable. - Chest X-ray with multifocal infiltrates. - Insulin-dependent diabetes with poor control or glycaemia in the emergency room test greater than 300 mg/ml (fasting or not). - Other significant comorbidities: Severe renal failure (creatinine clearance < 30 mL/min); cirrhosis or chronic liver disease, poorly controlled hypertension. - Heart rhythm disturbances (including prolonged QT). - Severe immunosuppression (HIV infection, long-term use of immunosuppressive agents); cancer. - Pregnant or breast-feeding women. - Patients under use of glucocorticoids for other diseases. - History of allergy or intolerance to any of the drugs in the study (prednisone, azithromycin or hydroxychloroquine). - Patients who took one or more of the study drugs in the 7 days prior to study inclusion. - Patients taking non-suppressible drugs with risk of QT prolongation or significant interactions. - Patients unwilling or unable to participate until study completion. - Participation in another study.
インターベンションと比較器:
対象患者は、標準外来治療のみを受ける群（第1群）と、標準外来治療にプレドニゾンを加えた治療を受ける群（第2群）に無作為に割り付けられる。- グループ1：パラセタモール1g/8時間（オンデマンド）＋ヒドロキシクロロキン400mg/12時間（初日）、200mg/12時間（4日間）＋アジスロマイシン500mg/24時間（5日間）。- 第2群：パラセタモール1g/8時間（オンデマンド）＋ヒドロキシクロロキン400mg/12h初日、4日間200mg/12h＋アジスロマイシン500mg/24hを5日間投与＋プレドニン60mg/24hを3日間、30mg/24hを3日間、15mg/24hを3日間投与。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Eligible patients will be randomized to receive standard outpatient treatment only (group 1) or standard outpatient treatment plus prednisone (group 2). - Group 1: paracetamol 1 g/8 h (on demand) + hydroxychloroquine 400 mg/12h the first day, 200 mg/12 h for 4 days + azithromycin 500 mg/24h for 5 days. - Group 2: paracetamol 1 g/8 h (on demand) + hydroxychloroquine 400 mg/12h the first day, 200 mg/12 h for 4 days + azithromycin 500 mg/24h for 5 days + prednisone 60 mg / 24 h for 3 days, 30 mg / 24 h for 3 days and 15 mg / 24 h for 3 days.
主な成果:
この点で救急部で確立されたプロトコルに従って、外来観察を必要とする患者が、すべての基準を満たし、除外の基準を満たさない場合は、データ収集シートの責任者がデータを取得します。主な結果は30日後の入院である。副次的転帰は、30 日後の ICU 入院と入院である。安全性の変数はステロイドに関連した臨床症状やせん妄の発生とする。また、糖尿病の崩壊の可能性も測定されます。すべての検査はintention-to-treatベースで行われる。
MAIN OUTCOMES: If the patient requires ambulatory observation, according to the protocol established in this respect in the Emergency Department, meets all the criteria for inclusion and none for exclusion, data will be taken by the person responsible on the data collection sheet. The main result is admission after 30 days. Secondary outcomes are 30-day ICU admission and hospital stay. The safety variable will be the occurrence of clinical symptoms or delirium related to the steroids. Also, the possible decompensations of diabetes will be measured. All tests will be on an intention-to-treat basis.
無作為化:
治療は、肺病変の放射線データの有無による層別無作為化に従って割り付けられる（以前にエピダットで生成されたランダムシーケンス1:1によって実行され、包含および基底測定後にのみ開かれる不透明な、密封された封筒によって隠されたままにされる）。
RANDOMISATION: Treatment will be assigned according to stratified randomization by the presence or absence of radiological data of lung involvement (previously performed by random sequence 1:1 generated with Epidat and kept hidden by opaque, sealed envelopes, which will only be opened after inclusion and basal measurement).
ブラインディング（マスキング:
参加者、介護者、アウトカム測定の責任者は、患者が含まれ、プロトコールのデザインに従って基底測定が実施された後は、グループ割り当ての盲検化は行われません。
BLINDING (MASKING): Participants, caregivers and personnel responsible for outcomes measurement will not be blinded to group assignment, once the patient is included and the basal measurement performed, as per protocol design.
無作為化されるべき数（サンプル・サイズ:
初期の肺病変を有する患者の割合は不明であるが、肺病変が既に存在することを考慮すると、約20％と推定される。介入によりこの割合を5％まで減少させることができると考えられるため、必要なサンプル数は200人（各群100人）、検出力は80％、推定損失率は10％となる。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): The percentage of patients with incipient lung involvement is unknown, but given that pulmonary involvement already exists it is estimated to be around 20%. We consider that the intervention could reduce this percentage to 5%, so the necessary sample size would be 200 subjects (100 per group), with a power of 80% and an estimated loss percentage of 10%.
試験状況:
コードTAC-COVID-19、バージョン2.0（日付：2020年4月16日）のプロトコールは、スペイン医薬品庁（AEMPS）と現地の倫理委員会によって承認されています。本試験は募集段階にある。募集は2020年4月19日に開始され、2021年4月までに完了すると予想されている。
TRIAL STATUS: The protocol with code TAC-COVID-19, version 2.0 on date: April 16, 2020 is approved by the Spanish Drug Agency (AEMPS) and the local Ethics Committee. The trial is in the recruitment phase. Recruitment began 19 April, 2020 and is anticipated to be complete by April 2021.
トライアル登録:
本試験は、「OUTPATIENT TREATMENT OF EARLY PULMONARY COVID19 WITH CORTICOSTEROIDS AS ANPORTUNITY TO MODIFY THE COURSE OF THE DISEASE」というタイトルで登録され、EudraCT番号2020-001622-64で2020年4月3日に登録されました。
TRIAL REGISTRATION: The trial was registered under the title "OUTPATIENT TREATMENT OF EARLY PULMONARY COVID19 WITH CORTICOSTEROIDS AS AN OPPORTUNITY TO MODIFY THE COURSE OF THE DISEASE" with EudraCT number 2020-001622-64 , registered on 3 April 2020.
完全プロトコル:
プロトコールの全容は追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセス可能である（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するために、見慣れた書式は削除した。
FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.