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レンチウイルスを介した let-7d マイクロ RNA のアップレギュレーションは、ドーパミン D3 受容体のダウンレギュレーションを介してアルコール摂取量を減少させる
Lentiviral-mediated up-regulation of let-7d microRNA decreases alcohol intake through down-regulating the dopamine D3 receptor.
PMID: 32646740 DOI: 10.1016/j.euroneuro.2020.06.011.
抄録
最近の研究では、Lethal-7（let-7）マイクロRNA（miRNA）が、不安、うつ病、統合失調症、コカイン中毒などの幅広い精神疾患に関与していることが示されている。しかし、エタノール摂取量や嗜好性の調節におけるlet-7d miRNAの正確な役割については、まだ解明されていない。本研究の目的は、成体ラットにおけるエタノール関連行動の制御におけるlet-7dの役割を明らかにすることであった。この目的のために、let-7dを発現させたレンチウイルスベクター（LV）をWistarラットの足底核（Nacc）に両側から定位注射し、エタノール関連行動を調べた。エタノール関連行動は、2.5,5,10%エタノール溶液へのアクセスを可能とする2瓶選択法、グリッドハンギングテスト(GHT)、エタノール誘発性右脳反射喪失テスト(LORR)を用いて検討した。その結果、Let-7d過剰発現LVを着床内投与した場合、体重、消費量、嗜好性（サッカリン、キニーネ）、エタノール代謝に有意な影響はなく、エタノール摂取量と嗜好性が有意に減少することが示された。さらに、accumbal let-7dは、GHT試験およびLORR試験においてエタノール誘発性鎮静に対する抵抗性を増加させた。最も重要なことは、ドーパミンD3受容体（D3R）がlet-7dの標的候補であることを示したことです。さらに解析を行った結果、D3R の発現は let-7d のレベルやエタノール関連行動のパラメータと負の相関があることが明らかになった。以上の結果から、D3Rを標的とすることで、let-7dがエタノール関連行動を阻害することが明らかになり、新たな可能性が拓かれ、アルコール依存症の治療法としてのエビデンスが得られる可能性があると考えられる。
Recent studies have shown that Lethal-7 (let-7) microRNA (miRNA) is involved in a wide range of psychiatric disorders such as anxiety, depression, schizophrenia, and cocaine addiction. However, the exact role of let-7d miRNA in regulating ethanol intake and preference remains to be elucidated. The aim of the present study was to clarify the role of accumbal let-7d in controlling ethanol-related behaviors in adult rats. For this purpose, stereotaxic injections of let-7d-overexpressing lentiviral vectors (LV) were administered bilaterally into the nucleus accumbens (Nacc) of Wistar rats. The ethanol-related behaviors were investigated using the two-bottle choice (TBC) access paradigm, in which the rats had access to 2.5, 5, and 10% ethanol solutions, the grid hanging test (GHT) and ethanol-induced loss-of-righting-reflex (LORR) test. The results showed that intra-accumbally administered let-7d-overexpressing LV significantly decreased ethanol intake and preference without having significant effects on body weight, consumption or preference for tastants (saccharin and quinine) or ethanol metabolism. Furthermore, accumbal let-7d increased resistance to ethanol-induced sedation in the GHT and LORR test. Most importantly, the data showed that the dopamine D3 receptor (D3R) was a candidate target of let-7d In fact, and using real time PCR, let-7d was found to directly target D3R mRNA to decrease its expression. Further analyses proved that D3R expression was negatively correlated with the levels of let-7d and ethanol-related behaviors parameters. Taken together, the data indicating that let-7d impaired ethanol-related behaviors by targeting D3R will open up new exciting possibilities and might provide potential therapeutic evidence for alcoholism.
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