F-SMBT-1: モノアミン酸化酵素Bイメージングのための選択的かつ可逆的なポジトロン断層撮影トレーサー

F-SMBT-1: A Selective and Reversible Positron-Emission Tomography Tracer for Monoamine Oxidase-B Imaging.

• Ryuichi Harada
• Yoshimi Hayakawa
• Michinori Ezura
• Pradith Lerdsirisuk
• Yiqing Du
• Yoichi Ishikawa
• Ren Iwata
• Miho Shidahara
• Aiko Ishiki
• Akio Kikuchi
• Hiroyuki Arai
• Yukitsuka Kudo
• Kazuhiko Yanai
• Shozo Furumoto
• Nobuyuki Okamura

抄録

反応性アストロサイトは、様々な神経変性疾患の発症に重要な役割を果たしています。モノアミン酸化酵素B(MAO-B)は、ヒトの脳内アストログリア症のイメージングのための有望なターゲットの一つである。本研究では，(S)-(2-メチルピリド-5-イル)-6-[(3-[F]フルオロ-2-ヒドロキシ)プロポキシ]キノリン(F-SMBT-1)を用いて，第一世代タウポジトロン電子断層撮影(PET)トレーサーF-THK-5351のリード最適化を行い，選択的かつ可逆的なMAO-Bトレーサーの開発に成功した． SMBT-1は、対応する前駆体を用いてフッ素18で放射性標識された。放射線標識された化合物のMAO-Bへの結合親和性を飽和結合及び競合結合アッセイを用いて評価した。F-SMBT-1のMAO-Bへの結合選択性は、凍結ヒト脳組織のオートラジオグラフィーにより評価した。F-SMBT-1の静脈内投与後の薬物動態（PK）と代謝を正常マウスを用いて評価した。ラットおよびマウスを用いて，SMBT-1の静脈内投与後14日間の毒性試験を行った。 その結果，SMBT-1はMAO-Bに対する高い結合親和性を示した（KD = 3.7 nM）。一方、SMBT-1はMAO-Aやアミロイドβやタウフィブリルなどのタンパク質凝集体には低い結合親和性を示した。オートラジオグラフィー解析では、コントロール脳切片よりもアルツハイマー病（AD）脳切片でのF-SMBT-1結合量が多かった。F-SMBT-1の結合は可逆的なMAO-B阻害剤ラザベミドで完全に消失し、MAO-Bに対するF-SMBT-1の高い選択性が示された。さらに、F-SMBT-1は脳への取り込みが高く、迅速なウォッシュアウトを示し、正常マウスの脳内では放射性標識代謝物は認められなかった。また、F-SMBT-1は、各種受容体、イオンチャネル、トランスポーターへの有意な結合を示さず、マウスおよびラットでは投与に関連した毒性作用は認められなかった。F-SMBT-1 は，MAO-B PET トレーサーとして有望で選択的な候補物質であり，ヒト脳内アストログリア症の定量的モニタリングに有用であると考えられた．

Reactive astrocytes play a key role in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases. Monoamine oxidase-B (MAO-B) is one of the promising targets for the imaging of astrogliosis in the human brain. A novel selective and reversible MAO-B tracer, (S)-(2-methylpyrid-5-yl)-6-[(3-[F]fluoro-2-hydroxy)propoxy]quinoline, (F-SMBT-1), was successfully developed via lead optimization from first-generation tau positron-emission tomography (PET) tracer F-THK-5351. SMBT-1 was radiolabeled with fluorine-18 using the corresponding precursor. The binding affinity of radiolabeled compounds to MAO-B was assessed using saturation and competitive binding assays. The binding selectivity of F-SMBT-1 to MAO-B was evaluated by autoradiography of frozen human brain tissues. The pharmacokinetics (PK) and metabolism were assessed in normal mice after intravenous administration of F-SMBT-1. A 14-day toxicity study following the intravenous administration of SMBT-1 was performed using rats and mice. In vitro binding assays demonstrated a high binding affinity of SMBT-1 to MAO-B (KD = 3.7 nM). In contrast, it showed low binding affinity to MAO-A and protein aggregates such as amyloid-β and tau fibrils. Autoradiographic analysis showed higher amounts of F-SMBT-1 binding in the Alzheimer's disease (AD) brain sections than in the control brain sections. F-SMBT-1 binding was completely displaced with reversible MAO-B inhibitor lazabemide, demonstrating the high selectivity of F-SMBT-1 for MAO-B. Furthermore, F-SMBT-1 showed a high uptake by brain, rapid washout, and no radiolabeled metabolites in the brain of normal mice. SMBT-1 showed no significant binding to various receptors, ion channels, and transporters, and no toxic effects related to its administration were observed in mice and rats. F-SMBT-1 is a promising and selective MAO-B PET tracer candidate, which would be useful for quantitative monitoring of astrogliosis in the human brain.

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