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低用量メトホルミンはヒト食道癌における腫瘍免疫微小環境を再プログラムする。第Ⅱ相臨床試験の結果
Low-dose metformin reprograms the tumor immune microenvironment in human esophageal cancer: Results of a phase II clinical trial.
PMID: 32646922 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0113.
抄録
目的:
腫瘍免疫微小環境（TIME）は、免疫チェックポイント阻害剤を用いたがん免疫療法の反応に重要な影響を与える。具体的には、「浸潤していない」/「冷たい」TIMEは反応不良の予測因子である。抗糖尿病薬メトホルミンは、食道扁平上皮癌（ESCC）における抗癌免疫に影響を及ぼす可能性がある。
PURPOSE: The tumor immune microenvironment (TIME) has an important impact on response to cancer immunotherapy using immune checkpoint inhibitors. Specifically, an "infiltrated-excluded"/"cold" TIME is predictive of poor response. The antidiabetic agent metformin may influence anti-cancer immunity in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).
エクスペリメンタルデザイン:
我々は、低用量メトホルミン治療（250 mg/日）の第II相臨床試験において、治療前と治療後のESCC検体をマッチさせて解析し、直接的な抗ESCC活性とTIMEリプログラミングを評価した。発がん性物質誘発ESCCマウスモデルを用いて、短期（1週間）または長期（12週間）の低用量メトホルミン（50mg/kg/日）治療を行った場合のフォローアップ相関試験を実施した。
EXPERIMENTAL DESIGN: We analyzed matched pre- and post-treatment ESCC specimens in a phase II clinical trial of low-dose metformin treatment (250 mg/day) to evaluate direct anti-ESCC activity and TIME-reprogramming. Follow-up correlative studies using a carcinogen-induced ESCC mouse model were performed with short-term (1 week) or long-term (12 weeks) low-dose metformin (50 mg/kg/day) treatment.
結果:
臨床試験では、低用量メトホルミンはESCC腫瘍の増殖やアポトーシスに影響を与えなかった（Ki67およびCleaved caspase-3免疫染色による）。しかし、メトホルミンはTIMEを「浸潤炎症型」にリプログラミングし、浸潤CD8+細胞障害性Tリンパ球とCD20+Bリンパ球の数を増加させた。さらに、腫瘍抑制性（CD11c+）マクロファージの増加と腫瘍促進性（CD163+）マクロファージの減少が観察された。メトホルミンはマクロファージを介したESCC細胞の貪食作用をin vitroで増強した。ESCCマウスモデルでは、メトホルミンの短期投与によりTIMEがヒトと同様に再プログラムされたが、長期投与によりTIMEはさらに活性状態にシフトし（例えば、CD4+ FoxP3+ Tregsの減少）、ESCCの増殖が抑制された。ヒトとマウスの両方において、メトホルミンはAMPKの活性化とSTAT3の不活性化を引き起こし、免疫細胞内のエフェクターサイトカイン（すなわちTNF-α、IFN-γ、IL-10）の産生を変化させた。
RESULTS: In the clinical trial, low-dose metformin did not affect proliferation or apoptosis in ESCC tumors as assayed by Ki67 and cleaved caspase-3 immunostaining. However, metformin reprogrammed the TIME towards "infiltrated-inflamed" and increased the numbers of infiltrated CD8+ cytotoxic T-lymphocyte and CD20+ B-lymphocyte. Further, an increase in tumor-suppressive (CD11c+) and a decrease in tumor-promoting (CD163+) macrophages were observed. Metformin augmented macrophage-mediated phagocytosis of ESCC cells in vitro. In ESCC mouse model, short-term metformin treatment reprogrammed the TIME in a similar fashion to humans, whereas long-term treatment further shifted the TIME towards an active state (e.g., reduction in CD4+ FoxP3+ Tregs) and inhibited ESCC growth. In both humans and mice, metformin triggered AMPK activation and STAT3 inactivation, and altered the production of effector cytokines (i.e. TNF-α, IFN-γ, IL-10) in the immune cells.
結論:
低用量メトホルミンは TIME を活性化した状態に再プログラムし、ESCC 患者の免疫応答修飾剤として適している可能性がある。
CONCLUSIONS: Low-dose metformin reprograms the TIME to an activated status and may be a suitable immune response modifier for further investigation in ESCC patients.
Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.