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また、トリソミー21脳内オルガノイドの患者特異的アルツハイマー様病態を明らかにし、BACE2がヒト脳内のADサプレッサー遺伝子であることを明らかにした
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain.
PMID: 32647257 DOI: 10.1038/s41380-020-0806-5.
抄録
アルツハイマー病（AD）のリスクが高いのは世界で600万人以上のダウン症（DS、トリソミー21（T21）が原因）の人たちであり、そのうち70％がβ-アミロイド（Aβ）前駆体タンパク質遺伝子の余分なコピーによって生涯に認知症を発症するとされている。我々は、DSドナーの71%から非侵襲的に採取した毛髪からin vitroで成長させた脳オルガノイドにおけるAD様病理を報告する。その病態は、細胞外拡散性および線維性のAβ沈着、高リン酸化/病理学的に適合したタウ、および神経細胞の早期喪失から構成されていた。AD様病理の有無は、ドナー特異的であった（個々のオルガノイド/iPSCライン/実験の間で再現性がある）。病理陰性のT21オルガノイドでは、CRISPR/Cas9を介した21番染色体遺伝子BACE2の3番目のコピーの消去によって病理が誘発されたが、化学的なβおよびγセクレターゼ阻害を併用することによって阻害されなかった。T21オルガノイドは、Aβを防止するAβ1-19とAβ分解産物（Aβ1-20とAβ1-34）の割合を増加させて分泌することを見いだした。これらのプロファイルは、DS患者の脳脊髄液に反映されていることを示しています。また、この防御機構はBACE2トリソミーを介しており、臨床的に試みられているBACE1阻害剤によって交差的に阻害されることを示している。これらのデータを組み合わせることで、BACE2が用量感受性の高いAD抑制遺伝子としての生理的役割を果たしていることが証明され、DS患者の30％程度における認知症の遅延を説明できる可能性がある。また、DS患者の脳オルガノイドは、発症前のADリスク集団の検出器として、また、神経変性疾患の自然抑制遺伝子の同定だけでなく、仮説のない薬物スクリーニングのためのシステムとしても検討される可能性があることを示している。
A population of more than six million people worldwide at high risk of Alzheimer's disease (AD) are those with Down Syndrome (DS, caused by trisomy 21 (T21)), 70% of whom develop dementia during lifetime, caused by an extra copy of β-amyloid-(Aβ)-precursor-protein gene. We report AD-like pathology in cerebral organoids grown in vitro from non-invasively sampled strands of hair from 71% of DS donors. The pathology consisted of extracellular diffuse and fibrillar Aβ deposits, hyperphosphorylated/pathologically conformed Tau, and premature neuronal loss. Presence/absence of AD-like pathology was donor-specific (reproducible between individual organoids/iPSC lines/experiments). Pathology could be triggered in pathology-negative T21 organoids by CRISPR/Cas9-mediated elimination of the third copy of chromosome 21 gene BACE2, but prevented by combined chemical β and γ-secretase inhibition. We found that T21 organoids secrete increased proportions of Aβ-preventing (Aβ1-19) and Aβ-degradation products (Aβ1-20 and Aβ1-34). We show these profiles mirror in cerebrospinal fluid of people with DS. We demonstrate that this protective mechanism is mediated by BACE2-trisomy and cross-inhibited by clinically trialled BACE1 inhibitors. Combined, our data prove the physiological role of BACE2 as a dose-sensitive AD-suppressor gene, potentially explaining the dementia delay in ~30% of people with DS. We also show that DS cerebral organoids could be explored as pre-morbid AD-risk population detector and a system for hypothesis-free drug screens as well as identification of natural suppressor genes for neurodegenerative diseases.