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GNASの遺伝子変異との関連性が確認された偽性副甲状腺機能低下症Ia型患者におけるイロプロスト誘発性血小板抑制およびリン酸化プロテオーム変化の障害
Impaired iloprost-induced platelet inhibition and phosphoproteome changes in patients with confirmed pseudohypoparathyroidism type Ia, linked to genetic mutations in GNAS.
PMID: 32647264 PMCID: PMC7347634. DOI: 10.1038/s41598-020-68379-3.
抄録
偽性副甲状腺機能低下症Ia型（PHP Ia）と診断された患者は、ホルモン抵抗性と異常な姿勢の特徴に悩まされ、アルブライト遺伝性骨ジストロフィー（AHO）症候群に分類される状態である。この症候群は、GTPaseサブユニットGsαをコードするGNAS複合体遺伝子座の母性遺伝的変異と関連している。ここでは、血小板の表現型とオミックス解析が、しばしば困難な診断にどのように役立つかを調べました。GsαはIP受容体に結合することで、アデニルシクラーゼとcAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）を介して血小板の阻害を誘導する。我々は、最大規模のコホートの一つであるAHO疑い患者7名の血小板を用いて、PKAによる表現型の変化を調べた。GNAS変異が確認された5人の患者では、Gsα依存性VASPリン酸化、凝集、微小流路血栓形成に障害が見られた。血小板リン酸化プロテオームの解析により、2,516個のリン酸化部位が明らかになり、そのうち453個はGsα-PKAによって制御されていた。患者に共通する変化は以下の通りであった。(1) アップレギュレーションされたリン酸化ペプチドとダウンレギュレーションされたリン酸化ペプチドの共同パネル、(2) アップレギュレーションされたリン酸化ペプチドの全体的なPKA依存性、(3) 主要な血小板機能経路との関連性であった。非ＡＨＯと診断されたＧＮＡＳ変異を有する１人の患者では、血小板リン酸化プロテオームの変化が逆転した。このようにして、この複合的なアプローチにより、複数の表現型および分子バイオマーカーが明らかになり、PHP Iaが疑われる患者の診断に役立つことがわかった。
Patients diagnosed with pseudohypoparathyroidism type Ia (PHP Ia) suffer from hormonal resistance and abnormal postural features, in a condition classified as Albright hereditary osteodystrophy (AHO) syndrome. This syndrome is linked to a maternally inherited mutation in the GNAS complex locus, encoding for the GTPase subunit Gsα. Here, we investigated how platelet phenotype and omics analysis can assist in the often difficult diagnosis. By coupling to the IP receptor, Gsα induces platelet inhibition via adenylyl cyclase and cAMP-dependent protein kinase A (PKA). In platelets from seven patients with suspected AHO, one of the largest cohorts examined, we studied the PKA-induced phenotypic changes. Five patients with a confirmed GNAS mutation, displayed impairments in Gsα-dependent VASP phosphorylation, aggregation, and microfluidic thrombus formation. Analysis of the platelet phosphoproteome revealed 2,516 phosphorylation sites, of which 453 were regulated by Gsα-PKA. Common changes in the patients were: (1) a joint panel of upregulated and downregulated phosphopeptides; (2) overall PKA dependency of the upregulated phosphopeptides; (3) links to key platelet function pathways. In one patient with GNAS mutation, diagnosed as non-AHO, the changes in platelet phosphoproteome were reversed. This combined approach thus revealed multiple phenotypic and molecular biomarkers to assist in the diagnosis of suspected PHP Ia.