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フィブリノーゲンγ鎖ペプチド被覆、ADP カプセル化リポソームの心肺バイパス凝固症後の止血アジュバントとしての治療的可能性
Therapeutic potential of fibrinogen γ-chain peptide-coated, ADP-encapsulated liposomes as a haemostatic adjuvant for post-cardiopulmonary bypass coagulopathy.
PMID: 32647296 PMCID: PMC7347858. DOI: 10.1038/s41598-020-68307-5.
抄録
フィブリノーゲンγ鎖ペプチドコート、アデノシン5'-二リン酸（ADP）カプセル化リポソーム（H12-ADP-リポソーム）は、血小板血栓を促進するための強力な止血アジュバントである。これらのリポソームは、血小板GPIIb/IIIaの特定の結合部位でコーティングされた脂質粒子であり、ADPをカプセル化したものです。リポソームは出血部位に作用し、活性化された血小板の凝集を促進し、ADPを放出して血小板を強力に活性化することで止血を促進する。本研究では、H12-ADP-リポソームの心肺バイパス（CPB）後凝固障害に対する治療効果を前臨床試験で検討した。CPB後の凝固障害モデルは、ニュージーランド産ホワイトウサギ（体重3kg）の雄を用いて作成した。CPB後1時間後に、ドナーウサギから採取した血小板が豊富な血漿（PRP）と一緒にH12-ADP-リポソームを静脈内投与した（H12-ADP-リポソーム/PRP群、n=8）、またはPRP単独（PRP群、n=8）。H12-ADP-liposome/PRP群はPRP群（441±108s、p＜0.001）に比べて耳の出血時間が大幅に短縮された（263±111s）。電子顕微鏡観察では、H12-ADP-リポソーム/PRP群では出血部位にリポソームを含む血小板血栓が認められた。しかし、H12-ADP-リポソーム投与後の末端臓器では、このようなリポソームを含む血小板血栓は観察されなかった。以上の結果から、H12-ADP-リポソームは、CPB後の凝固症における血小板止血を効果的かつ安全に定着させることができ、CPBを伴う心臓血管外科手術後の出血性合併症を軽減する可能性があることが示唆された。
Fibrinogen γ-chain peptide-coated, adenosine 5'-diphosphate (ADP)-encapsulated liposomes (H12-ADP-liposomes) are a potent haemostatic adjuvant to promote platelet thrombi. These liposomes are lipid particles coated with specific binding sites for platelet GPIIb/IIIa and encapsulating ADP. They work at bleeding sites, facilitating haemostasis by promoting aggregation of activated platelets and releasing ADP to strongly activate platelets. In this study, we investigated the therapeutic potential of H12-ADP-liposomes on post-cardiopulmonary bypass (CPB) coagulopathy in a preclinical setting. We created a post-CPB coagulopathy model using male New Zealand White rabbits (body weight, 3 kg). One hour after CPB, subject rabbits were intravenously administered H12-ADP-liposomes with platelet-rich plasma (PRP) collected from donor rabbits (H12-ADP-liposome/PRP group, n = 8) or PRP alone (PRP group, n = 8). Ear bleeding time was greatly reduced for the H12-ADP-liposome/PRP group (263 ± 111 s) compared with the PRP group (441 ± 108 s, p < 0.001). Electron microscopy showed platelet thrombus containing liposomes at the bleeding site in the H12-ADP-liposome/PRP group. However, such liposome-involved platelet thrombi were not observed in the end organs after H12-ADP-liposome administration. These findings suggest that H12-ADP-liposomes could help effectively and safely consolidate platelet haemostasis in post-CPB coagulopathy and may have potential for reducing bleeding complications after cardiovascular surgery with CPB.