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抗てんかん薬であるゾニサミドは、小胞体ストレスを抑制することで糖尿病性心筋症を緩和する
Zonisamide, an antiepileptic drug, alleviates diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress.
PMID: 32647341 DOI: 10.1038/s41401-020-0461-z.
抄録
小胞体ストレス（ERストレス）は、心肥大や糖尿病性心筋症（DCM）の発症に重要な役割を果たしています。ゾニサミド（ZNS）は、もともと抗てんかん薬として開発されました。これまでに、パーキンソン病の実験モデルにおいて、ZNSがERストレスによる神経細胞損傷を抑制することが示されています。ここでは、ZNSがERストレス誘発性アポトーシスを抑制することでDCMを改善するかどうかを検討した。C57BL/6Jマウス（C57BL/6J）に高脂肪食（HFD）を与え、低用量ストレプトゾトシン（STZ）を腹腔内注射して2型糖尿病（T2DM）を誘導した後、ZNS（40mg-kg-d, i.g.）を16週間投与した。ZNS投与により、血糖値はわずかに改善されたが、糖尿病誘発性の心機能障害や心肥大が有意に緩和されることが示された。さらに、ZNS投与により、心臓組織のBaxおよびカスパーゼ-3活性が有意に抑制され、Bcl-2活性がアップレギュレートされ、TUNEL陽性細胞の割合が減少した。心臓組織におけるERストレスの特徴を解析したところ、ZNS投与により、GRP78、XBP-1s、ATF6、PERK、ATF4、CHOPの蛋白質レベルが有意に低下し、Hrd1蛋白質が上昇した。高グルコース（HG）処理した初代心筋細胞において、ZNS（3μM）の投与は、HG誘発心筋細胞の肥大とアポトーシスを有意に緩和した。また、ZNSの投与は、HG処理心筋細胞における活性化ERストレスを抑制した。さらに、特異的なERストレス誘導剤であるツニカマイシン（10ng/mL）を事前に投与することで、HG誘発心筋肥大およびERストレスを介したアポトーシスに対するZNSの保護効果が消失した。以上の結果から、ZNSは糖尿病マウスの心臓拡張機能を改善し、ERストレス介在性アポトーシスを抑制することでT2DM誘発性心肥大を予防することが示唆された。
Endoplasmic reticulum stress (ER stress) plays a key role in the development of cardiac hypertrophy and diabetic cardiomyopathy (DCM). Zonisamide (ZNS) was originally developed as an antiepileptic drug. Studies have shown that ZNS suppresses ER stress-induced neuronal cell damage in the experimental models of Parkinson's disease. Herein, we investigated whether ZNS improved DCM by attenuating ER stress-induced apoptosis. C57BL/6J mice were fed with high-fat diet (HFD) and intraperitoneally injected with low-dose streptozotocin (STZ) to induce type 2 diabetes mellitus (T2DM), and then treated with ZNS (40 mg·kg·d, i.g.) for 16 weeks. We showed that ZNS administration slightly ameliorated the blood glucose levels, but significantly alleviated diabetes-induced cardiac dysfunction and hypertrophy. Furthermore, ZNS administration significantly inhibited the Bax and caspase-3 activity, upregulated Bcl-2 activity, and decreased the proportion of TUNEL-positive cells in heart tissues. We analyzed the hallmarks of ER stress in heart tissues, and revealed that ZNS administration significantly decreased the protein levels of GRP78, XBP-1s, ATF6, PERK, ATF4, and CHOP, and elevated Hrd1 protein. In high glucose (HG)-treated primary cardiomyocytes, application of ZNS (3 μM) significantly alleviated HG-induced cardiomyocyte hypertrophy and apoptosis. ZNS application also suppressed activated ER stress in HG-treated cardiomyocytes. Moreover, preapplication of the specific ER stress inducer tunicamycin (10 ng/mL) eliminated the protective effects of ZNS against HG-induced cardiac hypertrophy and ER stress-mediated apoptosis. Our findings suggest that ZNS improves the cardiac diastolic function in diabetic mice and prevents T2DM-induced cardiac hypertrophy by attenuating ER stress-mediated apoptosis.