前立腺癌微小環境における腫瘍関連マクロファージの増加は、インドネシアの患者コホートにおける患者の生存とアンドロゲン剥奪療法への反応を予測した

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Prostate Int.2020 Jun;8(2):62-69. S2287-8882(20)30001-5. doi: 10.1016/j.prnil.2019.12.001.Epub 2020-02-10.

前立腺癌微小環境における腫瘍関連マクロファージの増加は、インドネシアの患者コホートにおける患者の生存とアンドロゲン剥奪療法への反応を予測した

Increased tumor-associated macrophages in the prostate cancer microenvironment predicted patients' survival and responses to androgen deprivation therapies in Indonesian patients cohort.

Prahara Yuri
Katsumi Shigemura
Koichi Kitagawa
Exsa Hadibrata
Muhammad Risan
Andy Zulfiqqar
Indrawarman Soeroharjo
Ahmad Z Hendri
Raden Danarto
Aya Ishii
Saya Yamasaki
Yongmin Yan
Didik S Heriyanto
Masato Fujisawa

PMID: 32647642 PMCID: PMC7335973. DOI: 10.1016/j.prnil.2019.12.001.

抄録

背景:

腫瘍関連マクロファージ（TAM）と微小血管密度（MVD）は前立腺癌（PCa）における腫瘍の進行に不可欠な役割を果たしている。本研究では，PCaの生存率を予測する因子としてTAMの浸潤を評価するために，PCaにおけるTAM，腫瘍血管新生との浸潤，およびアンドロゲン剥奪療法（ADT）に対する反応との関連を評価した．

Background: Tumor-associated macrophages (TAMs) and microvessel density (MVD) play an essential role for tumor progression in prostate cancer (PCa). In this study, we evaluated the association between TAMs, the infiltration with tumor angiogenesis and the response to androgen deprivation therapies (ADTs) in PCa to evaluate TAM infiltration as a predictive factor for PCa survival.

材料と方法:

54例の標本を採取し、CD68抗体で染色し、腫瘍内へのTAMの浸潤を調べた。Von Willebrand factorを染色し、がん病巣周辺のMVDを評価した。PCa診断後5年間、患者の年齢、術前血清前立腺特異抗原、病理学的グリーソン和（GS）、TAM浸潤、MVD、およびADTに対する反応性との関連を評価した。

Materials and methods: Fifty-four specimens were collected and stained with CD 68 antibody to investigated TAM infiltration in tumor. Von Willebrand factor was stained to evaluate MVD around the cancer foci. We assessed the association between patient's age, preoperative serum prostate-specific antigen, pathologic Gleason sum (GS), TAM infiltration, MVD, and the response to ADT for 5 years after PCa diagnosis.

結果:

TAMの中央値は28(6-76)/高出力場(x400)で観察された。TAMの増加は腫瘍血管新生の増加と相関し（<0.001、r=0.61）、ADTに対する反応は、TAMが少ない患者（<28）の方がTAMが多い患者（>28）よりも有意に良好であった（=0.003）。TAM浸潤は、血清前立腺特異抗原が高い患者、GSが高い患者、転移がある患者で有意に高かった。多変量解析では、PCaにおけるADTに対する反応性の有意な予後因子として、GS、ADTタイプ、MVD数が示された（<0.0001）。TAMの浸潤の増加［ハザード比（HR）＝4.47；95％信頼区間（CI）＝1.97～10.15］、MVD（HR＝2.66；95％CI＝1.27～5.61）、転移状態（HR＝2.29；95％CI＝0.14～0.60）、および前立腺容積（HR＝2.19；95％CI＝1.27～3.12）は、一変量解析でPCa患者の生存期間の短縮と有意に相関していた（＜0.05）。多変量解析では、TAMおよび転移状態は全生存期間の短さと有意に相関することが明らかになった。

Results: The median TAM was observed in 28 (6-76)/high power field (x400). Increasing TAM correlated with increasing tumor angiogenesis ( < 0.001, r = 0.61), and the response to ADT was significantly better in patients with fewer TAMs (<28) than in patients with higher TAMs (>28) ( = 0.003). TAM infiltration was significantly higher in those with higher serum prostate-specific antigen, higher GS, and metastasis. Multivariate analysis showed that GS, ADT type, and MVD number were significant prognostic factors for response to ADT in PCa ( < 0.0001). An increased infiltration of TAM [hazards ratio (HR) = 4.47; 95% confidence interval (CI): 1.97-10.15], MVD (HR = 2.66; 95% CI: 1.27-5.61), metastatic status (HR = 2.29; 95% CI: 0.14-0.60), and prostate volume (HR = 2.19; 95% CI: 1.27-3.12) significantly correlated with shorter survival in PCa patients by univariate analysis ( < 0.05). Multivariate analyses revealed that TAM and metastatic status significantly correlated with poor overall survival.

結論:

TAM浸潤はPCaにおけるADT反応および腫瘍血管新生の増加と関連している。PCa検体におけるGS、ADTタイプ、およびMVDは、ADTに対する反応不良の有用な予測因子である。TAMの増加と転移状態の陽性は、PCa患者の生存率を低下させる予後因子であった。

Conclusions: TAM infiltration is associated with response to ADT and increased tumor angiogenesis in PCa. GS, ADT type, and MVD in PCa specimens are useful predictive factors for poor response to ADT. Increasing TAM and positive metastatic status were prognostic factors for a poorer survival in PCa patients.