インターロイキン-7とインターロイキン-15が急性冠症候群患者におけるCD4+CD28null Tリンパ球の拡大と機能を駆動する

Interleukin-7 and interleukin-15 drive CD4+CD28null T lymphocyte expansion and function in patients with acute coronary syndrome.

• Jessica Bullenkamp
• Veronica Mengoni
• Satdip Kaur
• Ismita Chhetri
• Paraskevi Dimou
• Zoë M J Astroulakis
• Juan Carlos Kaski
• Ingrid E Dumitriu

抄録

エーアイエムズ:

炎症は動脈硬化において重要な役割を果たしている。CD4+CD28null（CD28null）T細胞は、炎症性サイトカインや細胞障害性分子を産生する特殊なTリンパ球サブセットである。CD28null T細胞は、安定狭心症ではなく急性冠症候群（ACS）患者で優先的に増殖し、健常者ではほとんど検出されない。重要なことは、CD28null T細胞が拡張しているACS患者は、CD28null T細胞が拡張していないACS患者と比較して、急性冠イベントの再発リスクと予後不良のリスクが高いことである。ACSにおけるCD28null T細胞の増殖を制御するメカニズムは、まだ解明されていない。そこで我々は、ACSにおけるCD28null T細胞の増殖におけるサイトカインの役割を調べた。

AIMS: Inflammation has important roles in atherosclerosis. CD4+CD28null (CD28null) T cells are a specialised T lymphocyte subset that produce inflammatory cytokines and cytotoxic molecules. CD28null T cells expand preferentially in patients with acute coronary syndrome (ACS) rather than stable angina and are barely detectable in healthy subjects. Importantly, ACS patients with CD28null T cell expansion have increased risk for recurrent acute coronary events and poor prognosis, compared to ACS patients in whom this cell subset does not expand. The mechanisms regulating CD28null T cell expansion in ACS remain elusive. We therefore investigated the role of cytokines in CD28null T cell expansion in ACS.

方法と結果:

ACS患者からの高純度選別されたCD4+ T細胞をサイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-15）で処理し、CD28null T細胞の数、表現型および機能に対する効果を分析し、対照となるCD28+ T細胞サブセットと比較した。IL-7とIL-15はACS患者のCD28null T細胞の増殖を誘導したが、炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-1β、IL-6は誘導しなかった。IL-7/IL-15によるCD28null T細胞の増殖のメカニズムは、対照のCD28+ T細胞と比較してCD28null T細胞の優先的な活性化と増殖であった。さらに、IL-7/IL-15はCD28null T細胞の細胞障害機能とインターフェロン-γ産生を顕著に増強した。さらなる機序解析により、ACS患者のCD28ヌルT細胞において、コントロールCD28+ T細胞サブセットと比較して、IL-7/IL-15受容体の構成鎖（CD127およびCD122）のベースライン発現の違い、およびベースラインのSTAT5リン酸化の増加が明らかになった。特筆すべきは、CD28ヌルT細胞の増殖が、IL-7/IL-15シグナル伝達を阻害する選択的JAK1/JAK3阻害剤であるトファシチニブによって有意に阻害されたことを実証したことである。

METHODS AND RESULTS: High-purity sorted CD4+ T cells from ACS patients were treated with a panel of cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-15), and effects on the number, phenotype and function of CD28null T cells were analysed and compared to the control counterpart CD28+ T cell subset. IL-7 and IL-15 induced expansion of CD28null T cells from ACS patients, while inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β and IL-6 did not. The mechanisms underlying CD28null T cell expansion by IL-7/IL-15 were preferential activation and proliferation of CD28null T cells compared to control CD28+ T cells. Additionally, IL-7/IL-15 markedly augmented CD28null T cell cytotoxic function and interferon-γ production. Further mechanistic analyses revealed differences in baseline expression of component chains of IL-7/IL-15 receptors (CD127 and CD122) and increased baseline STAT5 phosphorylation in CD28null T cells from ACS patients compared to the control CD28+ T cell subset. Notably, we demonstrate that CD28null T cell expansion was significantly inhibited by Tofacitinib, a selective JAK1/JAK3 inhibitor that blocks IL-7/IL-15 signalling.

結論:

その結果、IL-7 と IL-15 が ACS 患者の CD28null T 細胞の増殖と機能を駆動していることが明らかになり、IL-7/IL-15 を遮断することで、CD28null T 細胞の増殖を抑制し、患者の転帰を改善できる可能性が示唆された。

CONCLUSIONS: Our novel data show that IL-7 and IL-15 drive the expansion and function of CD28null T cells from ACS patients suggesting that IL-7/IL-15 blockade may prevent expansion of these cells and improve patient outcomes.

翻訳的見解:

ACS 患者における CD28null T 細胞の拡大は、将来の急性冠イベントと予後不良の独立した予測因子である。ACSにおけるCD28null T細胞の増殖の正確なメカニズムは未だ解明されていない。我々は、IL-7 と IL-15 サイトカインが ACS 患者の CD28null T 細胞の活性化と増殖を誘発し、これらの細胞の細胞毒性機能と炎症性サイトカインの産生を増強することを示している。我々は、IL-7/IL-15 シグナルを特異的に遮断するトファシチニブにより、CD28null T細胞の増殖が抑制されることを示した。IL-7/IL-15の役割をさらに解明することで、ACSにおけるより効果的で特異的な抗炎症療法につながる可能性がある。

TRANSLATIONAL PERSPECTIVE: CD28null T cells expansion in ACS patients is an independent predictor of future acute coronary events and poor prognosis. The precise mechanisms underlying CD28null T cell expansion in ACS remain elusive. We show that IL-7 and IL-15 cytokines cause expansion of CD28null T cells from ACS patients by triggering activation and proliferation, and augment the cytotoxic function of these cells and production of inflammatory cytokines. We demonstrate that CD28null T cell expansion is inhibited by Tofacitinib that specifically blocks IL-7/IL-15 signalling. Further dissection of the roles of IL-7/IL-15 may lead to more effective and specific anti-inflammatory therapies in ACS.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology.