21-ヒドロキシラーゼ欠損症による非古典的先天性副腎肥大症の小児および青年における遺伝子型-フェノタイプ相関

Genotype-phenotype correlations in children and adolescents with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.

• Helmuth-Günther Dörr
• Nadja Schulze
• Markus Bettendorf
• Gerhard Binder
• Walter Bonfig
• Christian Denzer
• Desiree Dunstheimer
• Kirsten Salzgeber
• Heinrich Schmidt
• Karl Otfried Schwab
• Egbert Voss
• Martin Wabitsch
• Joachim Wölfle

抄録

背景:

21-ヒドロキシラーゼ欠損症による非古典的先天性副腎過形成は、活性型21-ヒドロキシラーゼ遺伝子（CYP21A2）の変異によって引き起こされます。臨床症状は大きく異なることがある。現在までのところ、ドイツでは体系的な研究は行われていない。

BACKGROUND: Nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is caused by mutations in the active 21-hydroxylase gene (CYP21A2). The clinical symptoms can vary greatly. To date, no systematic studies have been undertaken in Germany.

エーアイエムズ:

表現型の説明、診断法の評価、遺伝子型とフェノタイプの相関関係。バイエルン州とバーデン・ヴュルテンベルク州にある10の小児内分泌センターを対象とした多施設研究において、134人の患者（年齢範囲0.1～18.6歳）のデータをレトロスペクティブに解析した。データはその場で医療記録から収集された。126人の患者でCYP21A2遺伝子の変異を持つ23の対立遺伝子が同定された。突然変異所見のジェノタイプとフェノタイプの相関が行われた（C1は重度/軽度、C2は軽度/軽度）。CYP21A2のヘテロ接合性変異を有する患者も含まれた（C3）。データは、2014年と2015年の期間に、エアランゲン大学病院の倫理委員会の承認を得て収集した。RESULTS（MW ± SD）。134人の患者のうち117人（115f、29m）に症状があった。診断時の時系列年齢（CA）は7.1±4.4歳であった。最も頻度の高い症状（73.5％）は早発性恥骨症であった。診断時の身長-SDSは0.8±1.3、BMI-SDSは0.8±1.2であった。骨年齢(BA)は症状のある患者の82.9%で確認された。骨年齢とCAの差は1.9±1.4歳であった。基本的な17OHP濃度は14.5±19.1ng/mlであった（18例は2ng/ml未満）。合計で、軽度の突然変異が58.1％、重度の突然変異が34.7％認められた。最も頻度の高かった変異はp.Val281Leu（39.1％）であり、65.8％の患者がC1群に分類された。3つの変異群間では表現型の差は認められなかった。標準的なACTH刺激試験における17OHP値（基底値およびACTH後）はC1群で最も高く、C2群でもC3群と同様に有意に高く、ACTH刺激コルチゾール値（ng/ml）はC3群（297.3±98.7）よりもC1群（192.1±62.5）およびC2群（218±50）の方が有意に低かった。

AIMS: Description of the phenotype, evaluation of the diagnostics and genotype-phenotype correlation PATIENTS AND METHODOLOGY: Retrospective analysis of the data of 134 patients (age range 0.1-18.6 years) in a multicentre study covering 10 paediatric endocrinology centres in Bavaria and Baden-Württemberg. The data was gathered on site from the medical records. Two hundred and thirty-three alleles with a mutation of the CYP21A2 gene were identified in 126 patients. A genotype-phenotype correlation of the mutation findings was undertaken (C1, severe/mild; C2, mild/mild). Individuals with a heterozygous mutation of the CYP21A2 were also included (C3). The data was collected with the approval of the ethics committee of the University Hospital of Erlangen during the period of 2014 and 2015. RESULTS (MW ± SD): One hundred and seventeen out of 134 patients (115 f, 29 m) were symptomatic. The chronological age (CA) at diagnosis was 7.1 ± 4.4 years. The most frequent symptom (73.5%) was premature pubarche. The height-SDS on diagnosis was 0.8 ± 1.3 and the BMI-SDS was 0.8 ± 1.2. Bone age (BA) was ascertained in 82.9% of the symptomatic patients. The difference between BA and CA was 1.9 ± 1.4 years. Basal 17OHP concentrations were 14.5 ± 19.1 ng/ml (18 patients < 2 ng/ml). In total, 58.1% mild and 34.7% severe mutations were found. The most common mutation was p.Val281Leu (39.1%); 65.8% of the patients could be allocated to group C1. No phenotypical differences were found between the 3 mutation groups. The 17OHP levels (basal and after ACTH) in the standard ACTH stimulation test were highest in group C1 and also significantly higher in group C2 as in C3, the ACTH-stimulated cortisol levels (ng/ml) were significantly lower in groups C1 (192.1 ± 62.5) and C2 (218 ± 50) than in C3 (297.3 ± 98.7).

結論:

ほとんどの患者に軽度のアンドロゲン化の症状がある。男性患者は過小診断されている。診断法は標準化されていません。突然変異のタイプ間の違いは、ホルモン濃度に見られますが、表現型には見られません。私たちは、まだ明確に定義されていない要因が、それぞれの表現型の発現に関与しているのではないかと推測しています。

CONCLUSION: Most of the patients have symptoms of mild androgenisation. Male patients are underdiagnosed. Diagnostics are not standardised. Differences between the types of mutations are found in the hormone concentrations but not in phenotype. We speculate that further, as yet not clearly defined, factors are responsible for the development of the respective phenotypes.