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肝細胞の活性化と肝線維化を促進するmicroRNA-503は、母体のDecapentaplegic Homolog 7を標的としている
MicroRNA-503 Targets Mothers Against Decapentaplegic Homolog 7 Enhancing Hepatic Stellate Cell Activation and Hepatic Fibrosis.
PMID: 32648079 DOI: 10.1007/s10620-020-06460-7.
抄録
背景:
細胞外マトリックス（ECM）の過剰蓄積は肝線維症の主要な原因であり、TGF-βによる肝細胞の活性化は肝線維症発症の中心的なイベントである。肝線維症におけるmiRNAの機能低下や機能不全はこれまでにも報告されている。
BACKGROUND: The hyper-accumulation of extracellular matrix (ECM) is the leading cause of hepatic fibrosis, and TGF-β-induced activation of hepatic stellate cells (HSCs) is the central event of hepatic fibrosis pathogenesis. The deregulation and dysfunction of miRNAs in hepatic fibrosis have been reported previously.
エーアイエムズ:
造血幹細胞の活性化に関与するmiRNAを同定し、その基礎となるメカニズムを明らかにする。
AIMS: To identify miRNA(s) playing a role in HSC activation and the underlying mechanism.
方法:
我々は、Gene Expression Omnibus(GEO)のオンラインマイクロアレイ発現データセットを解析し、肝線維化関連疾患肝組織における異なる発現を示すmiRNAについて解析し、候補miRNAのTGF-β誘導性造血幹細胞活性化に対する特異的な効果を調べ、TGF-β/SMADシグナル伝達における候補miRNAの標的をスクリーニングした。その後、予測されたmiRNA-mRNA結合、標的mRNAの特異的効果、TGF-β誘導性造血幹細胞活性化に対するmiRNAとmRNAの動的効果を検討した。
METHODS: We analyzed online microarray expression datasets from Gene Expression Omnibus (GEO) for differentially expressed miRNAs in hepatic fibrosis-related disease liver tissues, examined the specific effects of the candidate miRNA on TGF-β-induced HSC activation, and screened for the targets of the candidate miRNA in the TGF-β/SMAD signaling. Then, the predicted miRNA-mRNA binding, the specific effects of the target mRNA, and the dynamic effects of miRNA and mRNA on TGF-β-induced HSC activation were investigated.
結果:
miR-503の発現はTGF-βで活性化された造血幹細胞においてアップレギュレーションされており、miR-503の過剰発現は造血幹細胞の増殖を促進し、miR-503の阻害は造血幹細胞におけるTGF-β誘導造血幹細胞の増殖とECMの蓄積を減少させた。また、SMAD7をノックダウンすることで、TGF-β誘導性の造血幹細胞の増殖とECM蓄積が促進された。TGF-β誘導性造血幹細胞の活性化に対するmiR-503の過剰発現の影響は、SMAD7の過剰発現によって部分的に逆転した。ラットのCCl誘発性肝線維化モデルでは、miR-503の過剰発現はCCl誘発性肝線維化を悪化させたが、SMAD7の過剰発現はCCl誘発性肝線維化を改善した。一方、SMAD7の過剰発現はCCl誘発性の線維化変化を改善した。
RESULTS: The miR-503 expression was upregulated in TGF-β-activated HSCs. miR-503 overexpression enhanced, while miR-503 inhibition attenuated TGF-β-induced HSC proliferation and ECM accumulation in HSCs. miR-503 targeted SMAD7 to inhibit SMAD7 expression. SMAD7 knockdown also aggravated TGF-β-induced HSC proliferation and ECM accumulation in HSCs. The effects of miR-503 overexpression on TGF-β-induced HSC activation were partially reversed by SMAD7 overexpression. In CCl-induced hepatic fibrosis model in rats, miR-503 overexpression aggravated, whereas SMAD7 overexpression improved CCl-induced fibrotic changes in rats' liver tissues. The effects of miR-503 overexpression on CCl-induced fibrotic changes were partially reversed by SMAD7 overexpression.
結論:
miR-503はSMAD7を介して造血幹細胞の活性化と肝線維化に作用する。miR-503/SMAD7軸はTGF-β/SMAD経路を介して造血幹細胞の活性化と肝線維化を促進する。
CONCLUSION: miR-503 acts on HSC activation and hepatic fibrosis through SMAD7. The miR-503/SMAD7 axis enhances HSC activation and hepatic fibrosis through the TGF-β/SMAD pathway.