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インテグリンα3に対する新規モノクローナル抗体が卵巣がん治療の可能性を示す
Novel Monoclonal Antibody Against Integrin α3 Shows Therapeutic Potential for Ovarian Cancer.
PMID: 32648337 DOI: 10.1111/cas.14566.
抄録
卵巣がんは、白金製剤を用いた化学療法後の再発率が高い。卵巣癌の治療法を改善し、卵巣癌特異的抗体を同定するために、ヒト卵巣癌細胞株SKOV-3をマウスに免疫し、ハイブリドーマクローンを作製した。数回のスクリーニングにより、正常細胞との交差反応性のない30種類のモノクローナル抗体（mAb）が得られた。これらのmAbsの中で、OV-Ab 30-7はインテグリンα3を標的とし、癌細胞のアポトーシスを刺激しながら、p53とp21をアップレギュレートすることがわかった。さらに、OV-Ab30-7がインテグリンα3を結合することで、ラミニン誘発性局所接着キナーゼのリン酸化が阻害されることを見出した。OVb-Ab 30-7は、単独またはカルボプラチンやパクリタキセルとの併用により、腫瘍担持マウスの腫瘍の進行を抑制し、生存期間を延長させた。さらに、卵巣患者の検体の免疫組織化学染色では、正常細胞に比べてがん細胞のインテグリンα3のレベルが高いことが明らかになった。オンライン臨床データベースを検索したところ、卵巣癌におけるITGA3発現の上昇は予後不良と関連していることが判明した。以上の結果から、新規mAbであるOV-Ab 30-7が卵巣がんの治療薬として検討される可能性があることが示唆された。
Ovarian cancer has a high recurrence rate after platinum-based chemotherapy. To improve the treatment of ovarian cancer and identify ovarian cancer-specific antibodies, we immunized mice with the human ovarian carcinoma cell line, SKOV-3, and generated hybridoma clones. Several rounds of screening yielded 30 monoclonal antibodies (mAbs) with no cross-reactivity to normal cells. Among these mAbs, OV-Ab 30-7 was found to target integrin α3 and upregulate p53 and p21, while stimulating apoptosis of cancer cells. We further found that binding of integrin α3 by OV-Ab 30-7 impaired laminin-induced focal adhesion kinase phosphorylation. The mAb alone or in combination with carboplatin and paclitaxel inhibited tumor progression and prolonged survival of tumor-bearing mice. Moreover, immunohistochemical staining of ovarian patient specimens revealed higher levels of integrin α3 in cancer cells compared with normal cells. By querying online clinical databases, we found that elevated ITGA3 expression in ovarian cancer is associated with poor prognosis. Taken together, our data suggest that the novel mAb, OV-Ab 30-7, may be considered as a potential therapeutic for ovarian cancer.
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