脂肪組織表面エピトープの同定と特徴付け

Identification and characterization of adipose surface epitopes.

• Yasuhiro Onogi
• Ahmed Elagamy Mohamed Mahmoud Khalil
• Siegfried Ussar

抄録

脂肪組織は代謝の中心的な調節因子であり、インスリン抵抗性や脂質異常症などの肥満の代謝的影響を治療するための重要な薬理学的ターゲットである。様々な細胞コンパートメントの中でも、特に脂肪細胞の細胞表面は、活性化または阻害されると脂肪細胞の健康を促進し、その内分泌機能を変化させ、最終的には全身のインスリン感受性を維持または回復させる様々なタンパク質を含んでいるため、薬物標的として魅力的である。さらに、細胞表面タンパク質は、様々な薬物クラスによって容易にアクセス可能である。しかし、これらの細胞表面タンパク質は脂肪組織外で重要な機能を発揮するため、脂肪細胞内の個々の細胞表面タンパク質を標的とすることは困難であり、様々な安全性への懸念が生じていました。したがって、最大の課題の一つは、脂肪細胞に選択的な表面タンパク質および／またはターゲティング試薬の欠如である。ここでは、脂肪形成および成熟脂肪細胞において重要な機能を有するいくつかの受容体ファミリーについて議論し、細胞表面の複雑さを強調し、脂肪選択性タンパク質を同定する際の問題点を説明する。次に、ユニークな脂肪細胞表面タンパク質は存在しないかもしれないが、スプライシング、翻訳後修飾、タンパク質/タンパク質相互作用が、細胞表面に巨大な多様性を生み出し、それが潜在的にユニークなエピトープの空間を大きく広げていること、そして、これらの選択的エピトープがどのようにして同定され、標的化されるのかについて議論する。

Adipose tissue is a central regulator of metabolism and an important pharmacological target to treat the metabolic consequences of obesity, such as insulin resistance and dyslipidemia. Among the various cellular compartments, the adipocyte cell surface is especially appealing as a drug target as it contains various proteins that when activated or inhibited promote adipocyte health, change its endocrine function and eventually maintain or restore whole-body insulin sensitivity. In addition, cell surface proteins are readily accessible by various drug classes. However, targeting individual cell surface proteins in adipocytes has been difficult due to important functions of these proteins outside adipose tissue, raising various safety concerns. Thus, one of the biggest challenges is the lack of adipose selective surface proteins and/or targeting reagents. Here, we discuss several receptor families with an important function in adipogenesis and mature adipocytes to highlight the complexity at the cell surface and illustrate the problems with identifying adipose selective proteins. We then discuss that, while no unique adipocyte surface protein might exist, how splicing, posttranslational modifications as well as protein/protein interactions can create enormous diversity at the cell surface that vastly expands the space of potentially unique epitopes and how these selective epitopes can be identified and targeted.

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