エストロゲン受容体αシグナルはアレルゲン誘発性のIL-33遊離と気道炎症を増加させる

Estrogen receptor-α signaling increases allergen-induced IL-33 release and airway inflammation.

• Jacqueline-Yvonne Cephus
• Vivek D Gandhi
• Ruchi Shah
• J Brooke Davis
• Hubaida Fuseini
• Jeffrey A Yung
• Jian Zhang
• Hirohito Kita
• Vasiliy V Polosukhin
• Weisong Zhou
• Dawn C Newcomb

抄録

背景:

第2群自然リンパ球細胞（ILC2）はIL-33によって刺激され、IL-5とIL-13の産生を増加させ、気道炎症を起こす。性ホルモンは気道炎症を制御しているが、エストロゲン受容体α（ER-α、Esr1）またはER-β（Esr2）を介したエストロゲンのシグナル伝達がILC2を介した気道炎症を増加させるかどうかは不明であった。我々は、エストロゲンのシグナル伝達がアレルゲン誘発性IL-33遊離、ILC2サイトカイン産生、気道炎症を増加させると仮説を立てた。

BACKGROUND: Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) are stimulated by IL-33 to increase IL-5 and IL-13 production and airway inflammation. While sex hormones regulate airway inflammation, it remained unclear if estrogen signaling through estrogen receptor-α (ER-α, Esr1) or ER-β (Esr2) increased ILC2-mediated airway inflammation. We hypothesize that estrogen signaling increases allergen-induced IL-33 release, ILC2 cytokine production, and airway inflammation.

方法:

雌の Esr1、Esr2、野生型（WT）、および IL33 eGFP マウスを、アルテルナリア抽出物（Alt Ext）またはビヒクルで 4 日間チャレンジさせた。選択した実験では、マウスにタモキシフェンまたはビヒクルペレットをチャレンジの21日前から投与した。肺ILC2、IL-5及びIL-13産生、並びにBAL炎症性細胞を、Alt Ext挑戦モデルの5日目に測定した。WTおよびEsr1雌マウスからの骨髄を、WT雌マウスのレシピエントに（1:1の比率で）移植し、6週間後にAlt Extチャレンジを行った。hBE33細胞および正常ヒト気管支上皮細胞（NHBE）を、IL-33遺伝子の発現および放出、細胞外ATP放出、DUOX-1産生、および壊死を決定するために、アレルゲンチャレンジの前に、17β-エストラジオール（E2）、プロピルピラゾール-トリオール（PPT、ER-αアゴニスト）またはジアリルプロピオンニトリル（DPN、ER-βアゴニスト）で前処理した。

METHODS: Female Esr1 , Esr2 , wild-type (WT), and IL33 eGFP mice were challenged with Alternaria extract (Alt Ext) or vehicle for 4 days. In select experiments, mice were administered tamoxifen or vehicle pellets for 21 days prior to challenge. Lung ILC2, IL-5 and IL-13 production, and BAL inflammatory cells were measured on day 5 of Alt Ext challenge model. Bone marrow from WT and Esr1 female mice was transferred (1:1 ratio) into WT female recipients for 6 weeks followed by Alt Ext challenge. hBE33 cells and normal human bronchial epithelial cells (NHBE) were pre-treated with 17β-estradiol (E2), propyl-pyrazole-triol (PPT, ER-α agonist) or diarylpropionitrile (DPN, ER-β agonist) before allergen challenge to determine IL-33 gene expression and release, extracellular ATP release, DUOX-1 production, and necrosis.

結果:

Alt Ext を用いた Esr1 (Esr2 ではなく) マウスでは、WT マウスと比較して IL-5 と IL-13 の産生、BAL 好酸球、および IL-33 の放出が減少した。タモキシフェンはIL-5とIL-13の産生とBAL好酸球を減少させた。IL-33eGFP+上皮細胞はWTマウスと比較して、Alt ExtチャレンジしたEsr1マウスで減少した。17β-E2またはPPTは、DPNではなく、hBE33またはNHBE細胞におけるIL-33遺伝子の発現、放出、およびDUOX-1産生を増加させた。

RESULTS: Alt Ext challenged Esr1 , but not Esr2 , mice had decreased IL-5 and IL-13 production, BAL eosinophils, and IL-33 release compared to WT mice. Tamoxifen decreased IL-5 and IL-13 production and BAL eosinophils. IL-33eGFP+ epithelial cells were decreased in Alt Ext challenged Esr1 mice compared to WT mice. 17β-E2 or PPT, but not DPN, increased IL-33 gene expression, release, and DUOX-1 production in hBE33 or NHBE cells.

結論:

ER-αシグナル伝達はIL-33遊離とILC2介在性気道炎症を増加させる。

CONCLUSION: ER-α signaling increased IL-33 release and ILC2-mediated airway inflammation.

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