毒性のあるRNAを標的としたリガンドのマクロ環化は、その効力を飛躍的に向上させる

Macrocyclization of a ligand targeting a toxic RNA dramatically improves potency.

• Raphael Benhamou
• Simon Vezina-Dawod
• Shruti Choudhary
• Kye Won Wang
• Samantha M Meyer
• Ilyas Yildirim
• Matthew Disney

抄録

RNA分子は、多くのヒトの病気に寄与し、またその原因となっている。RNAの機能を操作する方法の一つとして、低分子を用いてRNAの構造を標的にする方法があります。しかし、RNAを標的とした生理活性リガンドの発見は困難である。ここでは、筋緊張性ジストロフィー1型[DM1; r(CUG)exp]の原因となるRNAトリヌクレオチド繰り返し拡張を不活性化する直鎖二量体リガンドの生理活性が大環状化によって改善されることを示している。実際、大環状化合物は、患者由来の筋管（筋肉細胞）を含む細胞におけるDM1関連の欠陥を改善するために、直鎖状化合物と比較して10倍以上の効力を有する。この効果の向上は、マクロ環式化合物が標的に対する親和性と選択性を高め、r(CUG)expのmuscleblind-like 1(MBNL1)との毒性相互作用を阻害し、その優れた細胞透過性によるものである。マクロサイクル化は、RNAを標的としたモジュール状に組み立てられたリガンドの生理活性を高める効果的な方法であることが証明されるかもしれません。

RNA molecules both contribute to and are causative of many human diseases. One method to perturb RNA function is to target its structure with small molecules. However, discovering bioactive ligands for RNA targets is challenging. Here, we show that the bioactivity of a linear dimeric ligand that inactivates the RNA trinucleotide repeat expansion that causes myotonic dystrophy type 1 [DM1; r(CUG)exp] can be improved by macrocyclization. Indeed, the macrocyclic compound is 10-fold more potent than the linear compound for improving DM1-associated defects in cells, including in patient-derived myotubes (muscle cells). This enhancement in potency is due to the macrocycle's increased affinity and selectivity for the target, thereby inhibiting r(CUG)exp's toxic interaction with muscleblind-like 1 (MBNL1), and its superior cell permeability. Macrocyclization may prove an effective way to enhance the bioactivity of modularly assembled ligands targeting RNA.

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