異なる発現を持つオートファジー関連遺伝子を用いて乳がんの予後を正確に予測するためのサブタイプ特異的リスクモデル

Subtype-specific risk models for accurately predicting the prognosis of breast cancer using differentially expressed autophagy-related genes.

• Baoai Han
• He Zhang
• Yuying Zhu
• Xingxing Han
• Zhiyong Wang
• Zicong Gao
• Yue Yuan
• Ruinan Tian
• Fei Zhang
• Ruifang Niu

抄録

新たなエビデンスは、オートファジー関連遺伝子（ARG）の制御異常が乳がん（BRCA）の発がんや進行と関連していることを示唆している。我々は、発現の異なるARGを用いて3つのサブタイプ特異的リスクモデルを構築した。Luminal、Her-2、Basal-like BRCAでは、4遺伝子（、、、、および）、3遺伝子（、、、および）、および5遺伝子（、、、および）のリスクモデルが同定されたが、これらのリスクモデルはすべて、訓練および試験データセットにおいて0.65以上のレシーバー操作特性を有していた。多変量Cox解析の結果、これらのリスクモデルはBRCA患者の全生存期間を正確かつ独立して予測できることが示された。総合的な解析の結果、同定された12のARGはBRCA患者の全生存期間と相関しており、そのうち6つのARG（, , , , , , , , , , , , , , , , ）は、BRCAと正常乳房組織の間でタンパク質レベルで異なる発現を示していた。さらに、同定された 12 個の ARG は高度に相互に関連しており、BRCA サンプルでは高い頻度でコピー数の変動が見られた。遺伝子セットの濃縮解析から、免疫系の不活性化がBasal-like BRCAの進行の重要な原動力であることが示唆された。本研究では、12のARGシグネチャーがBRCAの診断、予後、治療のための多次元バイオマーカーになる可能性があることを示した。

Emerging evidence suggests that the dysregulation of autophagy-related genes (ARGs) is coupled with the carcinogenesis and progression of breast cancer (BRCA). We constructed three subtype-specific risk models using differentially expressed ARGs. In Luminal, Her-2, and Basal-like BRCA, four- (, , , and ), three- (, , and ), and five-gene (, , , , and ) risk models were identified, which all have a receiver operating characteristic > 0.65 in the training and testing dataset. Multivariable Cox analysis showed that those risk models can accurately and independently predict the overall survival of BRCA patients. Comprehensive analysis showed that the 12 identified ARGs were correlated with the overall survival of BRCA patients; six of the ARGs (, , , , , and ) were differentially expressed between BRCA and normal breast tissue at the protein level. In addition, the 12 identified ARGs were highly interconnected and displayed high frequency of copy number variation in BRCA samples. Gene set enrichment analysis suggested that the deactivation of the immune system was the important driving force for the progression of Basal-like BRCA. This study demonstrated that the 12 ARG signatures were potential multi-dimensional biomarkers for the diagnosis, prognosis, and treatment of BRCA.