慢性腎臓病を持つ黒人の土着集団における慢性炎症と動脈硬化の促進との関連

Association of chronic inflammation and accelerated atherosclerosis among an indigenous black population with chronic kidney disease.

• Muzamil Olamide Hassan
• Therese Dix-Peek
• Raquel Duarte
• Caroline Dickens
• Sagren Naidoo
• Ahmed Vachiat
• Sacha Grinter
• Pravin Manga
• Saraladevi Naicker

抄録

序論:

炎症は、慢性腎臓病（CKD）患者における動脈硬化の発症や心血管系の罹患率や死亡率に大きな役割を果たしている。Toll-like receptor-4（TLR4）は、リポ多糖類（エンドトキシン）や炎症の病態に関与する他のリガンドの主要な受容体である。我々は、南アフリカのCKD患者におけるエンドトキシンレベルおよびTLR4多型の存在が、炎症および動脈硬化のマーカーと関連しているかどうかを調べた。

INTRODUCTION: Inflammation plays a major role in the development of atherosclerosis and cardiovascular morbidity and mortality in chronic kidney disease (CKD) patients. Toll-like receptor-4 (TLR4) is a major receptor for lipopolysaccharides (endotoxin) and other ligands involved in the pathogenesis of inflammation. We determined whether endotoxin levels and the presence of TLR4 polymorphisms are associated with markers of inflammation and atherosclerosis among South African CKD patients.

材料と方法:

エンドトキシン、リポ多糖結合タンパク質（LBP）、血清CD14（sCD14）、インターロイキン-8（IL-8）、単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）、および頸動脈内膜中膜厚（CIMT）を160人の参加者（CKD患者120人、対照40人）で測定した。sCD14、IL-8、MCP-1の存在下でのエンドトキシンとCIMTの関連をオッズ比を用いて評価した。参加者はAsp299GlyとThr399IleのTLR4多型の存在についてスクリーニングされ、CIMTと炎症性マーカーがTLR4多型のある被験者とない被験者で比較された。

MATERIALS AND METHODS: Endotoxin, lipopolysaccharide binding protein (LBP), serum CD14 (sCD14), interleukin-8 (IL-8), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and carotid intima media thickness (CIMT) were measured in 160 participants (120 CKD patients and 40 controls). Associations between endotoxins and CIMT in the presence of sCD14, IL-8 and MCP-1, were assessed using odds ratios. Participants were screened for the presence of Asp299Gly and Thr399Ile TLR4 polymorphisms, and CIMT and inflammatory markers were compared between subjects with and without TLR4 polymorphisms.

結果:

エンドトキシンレベルは、sCD14（r = 0.441、p<0.001）およびMCP-1（r = 0.388、p<0.001）レベルと相関し、一方、CIMTの増加はMCP-1（r = 0.448、p<0.001）と関連していた。448、p<0.001）、sCD14レベル（r = 0.476、p<0.001）、LBP（r = 0.340、p<0.001）、およびIL-8（r = 0.395、p<0.001）と関連していた。動脈硬化はエンドトキシンレベル（オッズ比：4.95；95％信頼区間：2.52-9.73；p＜0.001）と関連しており、炎症性マーカーの血清レベルが高いことで予測された。TLR4多型を有する患者の解析では、野生型TLR4対立遺伝子を有する患者と比較して、炎症性マーカーおよびCIMT値の血清レベルが低下していた。

RESULTS: Endotoxin levels correlated with sCD14 (r = 0.441, p<0.001) and MCP-1 (r = 0.388, p<0.001) levels while increased CIMT was associated with MCP-1 (r = 0.448, p<0.001), sCD14 levels (r = 0.476, p<0.001), LBP (r = 0.340, p<0.001), and IL-8 (r = 0.395, p<0.001). Atherosclerosis was associated with endotoxin levels (odds ratio: 4.95; 95% confidence interval: 2.52-9.73; p<0.001), and was predicted by higher serum levels of inflammatory markers. Analysis of patients with TLR4 polymorphisms showed reduced serum levels of inflammatory markers and CIMT values compared with the patients carrying the wild type TLR4 alleles.

結論:

本研究では、南アフリカのCKD患者における循環性エンドトキシン血症、全身性炎症、および動脈硬化の加速との関連が示され、炎症性マーカーの上昇レベルの存在によってエンドトキシン血症のアテローム性予測力が有意に上昇することが示された。確認されなければならない追加の所見は、TLR4多型が低レベルの炎症性マーカーおよびCIMT値と関連していることを示唆している。

CONCLUSION: The study demonstrated associations between circulating endotoxaemia, systemic inflammation and accelerated atherosclerosis among South African CKD patients, and showed that the atherogenic predictive power of endotoxaemia was significantly increased by the presence of elevated levels of inflammatory markers. Additional findings, which must be confirmed, suggest that TLR4 polymorphisms are associated with low levels of inflammatory markers and CIMT values.