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卵巣刺激中の卵胞期後期プロゲステロン上昇は、融解サイクルにおける染色体スクリーニング済み胚の着床低下とは関連していません
Late follicular phase progesterone elevation during ovarian stimulation is not associated with decreased implantation of chromosomally screened embryos in thaw cycles.
PMID: 32649755 DOI: 10.1093/humrep/deaa123.
抄録
研究の質問:
コントロール卵巣過剰刺激（COH）中の卵胞期後期プロゲステロン上昇（LFPE）は、着床前遺伝子検査（PGT-A）スクリーニング胚の融解サイクルにおける胚の能力と生殖能力にどのような影響を与えるのでしょうか？
STUDY QUESTION: What is the impact of a late follicular phase progesterone elevation (LFPE) during controlled ovarian hyperstimulation (COH) on embryonic competence and reproductive potential in thaw cycles of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) screened embryos?
サマリー回答:
我々の研究結果は、2.0 ng/mlのプロゲステロンカットオフ値を利用したLFPEは、胚の発達障害、胚異数性の割合の増加、また、着床と妊娠の結果を損なうとは関連していないことを示唆しているユープロイド凍結胚移植（FET）サイクルに続く。
SUMMARY ANSWER: Our study findings suggest that LFPE, utilizing a progesterone cutoff value of 2.0 ng/ml, is neither associated with impaired embryonic development, increased rate of embryonic aneuploidy, nor compromised implantation and pregnancy outcomes following a euploid frozen embryo transfer (FET) cycle.
これまでに知られていること:
COH中のプロゲステロンの早期上昇は、新鮮な体外受精サイクルにおける子宮内膜受容性の変化により、妊娠率の低下と関連しています。また、プロゲステロン（P）レベルの上昇は卵巣機能障害のマーカーであることが示唆されており、LFPEと最適でない胚発生との関連を示すいくつかの証拠がある。しかし、胚性能力のLFPEの効果はまだ議論の余地があります。
WHAT IS KNOWN ALREADY: Premature progesterone elevation during COH has been associated with lower pregnancy rates due to altered endometrial receptivity in fresh IVF cycles. Also, increased levels of progesterone (P) have been suggested to be a marker for ovarian dysfunction, with some evidence to show an association between LFPE and suboptimal embryonic development. However, the effect of LFPE on embryonic competence is still controversial.
デザイン、サイズ、期間:
2016 年 9 月から 2020 年 3 月までの単一の学術的 ART センターにおけるレトロスペクティブコホート解析。IVF/PGT-AのCOHサイクルを合計5244例解析し、そのうち5141例を解析対象とした。合計23991個の胚盤胞がtrophectoderm biopsyとPGT分析を受けた。さらに、5806 回の単数倍体外受精の臨床的転帰を評価した。
STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: Retrospective cohort analysis in a single, academic ART center from September 2016 to March 2020. In total, 5244 COH cycles for IVF/PGT-A were analyzed, of those 5141 were included in the analysis. A total of 23 991 blastocysts underwent trophectoderm biopsy and PGT analysis. Additionally, the clinical IVF outcomes of 5806 single euploid FET cycles were evaluated.
参加者/材料/設定/方法:
コホートは 2 つのグループに分けた。グループ1：排卵誘発時のP値が正常（P≦2.0 ng/ml）であったサイクルから回収された卵子、グループ2：LFPEが認められたサイクルの後に回収された卵子（P>2.0 ng/ml）。延長培養とPGT-Aを行った。第二に、各コホートについて、1回のユープロイドFET後の体外受精の成績を評価した。
PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: Cohorts were separated in two groups: Group 1: oocytes retrieved from cycles with normal P levels during ovulation trigger (P ≤ 2.0 ng/ml); Group 2: oocytes retrieved after cycles in which LFPE was noted (P > 2.0 ng/ml). Extended culture and PGT-A was performed. Secondly, IVF outcomes after a single euploid FET were evaluated for each cohort.
主な結果とチャンスの役割:
第1群の4,924回と第2群の216回を比較した。卵子の成熟率、受精率、胚盤胞率は両群間で同等であった。P値が正常な患者では65.3％（n=22654）の利用可能な胚盤胞率が認められ、LFPE患者の62.4％（n=1337）と同程度であった（P=0.19）。二倍体化率はそれぞれ52.8％（n=11964）と53.4％（n=714）であったが、この差は統計的に有意ではなかった（P=0.81）。多変量解析では、一般化推定式（GEE）を用いて解析を行ったが、LFPEとの関連は認められず、胚異数性の増加オッズも認められなかった（修正オッズ比1.04 95% CI 0.86-1.27、P=0.62）。その後の5806回の二倍体外受精（正常P：n=5617回、高P：n=189回）のサブ解析では、患者のBMI、抗ミューレリアンホルモン（AMH）、FET時の子宮内膜厚、および過去の体外受精サイクル数に群間の差は認められなかった。しかし、患者さんの年齢と卵子年齢には有意な差が見られました。質の良い胚の移植数、着床率、臨床妊娠率、妊娠継続率、多胎妊娠率、臨床妊娠喪失率は群間で同等であった。登録されたライブ分娩（正常P群：n=2198、上昇P群：n=52）のうち、分娩時の妊娠週数（39.0±1.89対39.24±1.53、P=0.25）と出生体重（3317±571.9対3266±455.8g、P=0.26）には、それぞれ有意差はなかった。
MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: Four thousand nine hundred and twenty-five cycles in Group 1 were compared with 216 cycles on Group 2. Oocyte maturity rates, fertilization rates and blastulation rates were comparable among groups. A 65.3% (n = 22 654) rate of utilizable blastocysts was found in patients with normal P levels and were comparable to the 62.4% (n = 1337) observed in those with LFPE (P = 0.19). The euploidy rates were 52.8% (n = 11 964) and 53.4% (n = 714), respectively, albeit this difference was not statistically significant (P = 0.81). Our multivariate analysis was fitted with a generalized estimating equation (GEE) and no association was found with LFPE and an increased odds of embryo aneuploidy (adjusted odds ratio 1.04 95% CI 0.86-1.27, P = 0.62). A sub-analysis of subsequent 5806 euploid FET cycles (normal P: n = 5617 cycles and elevated P: n = 189 cycles) showed no differences among groups in patient's BMI, Anti-Müllerian hormone (AMH), endometrial thickness at FET and number of prior IVF cycles. However, a significant difference was found in patient's age and oocyte age. The number of good quality embryos transferred, implantation rate, clinical pregnancy rate, ongoing pregnancy rate, multiple pregnancy rate and clinical pregnancy loss rates were comparable among groups. Of the registered live births (normal P group: n = 2198; elevated P group: n = 52), there were no significant differences in gestational age weeks (39.0 ± 1.89 versus 39.24 ± 1.53, P = 0.25) and birth weight (3317 ± 571.9 versus 3 266 ± 455.8 g, P = 0.26) at delivery, respectively.
制限、注意の理由:
この研究のレトロスペクティブな性質と、他のARTセンターと比較した研究センターの実験プロトコル、選択されたプロゲステロンのカットオフ値、プロゲステロン測定技術における変動性の可能性は、我々の所見の外部的な妥当性を制限する可能性がある。
LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: The retrospective nature of the study and probable variability in the study center's laboratory protocol(s), selected progesterone cutoff value and progesterone assay techniques compared to other ART centers may limit the external validity of our findings.
調査結果のより広い意味での影響:
胚の大規模なコホートからのロバストなシークエンシングデータに基づいて、我々は、体外受精刺激中の早期P上昇は胚性の能力を予測しないと結論付けている。我々の研究結果は、LFPEが胚性発達の障害や異数性の割合の増加と関連していないことを示しています。LFPEとのサイクルから得られた胚は、移植のために選択することができ、患者は、健康な妊娠を達成する確率は、生理的に正常なPレベルにCOHサイクル中にさらされた胚と同様であることを安心させることができます。
WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: Based on robust sequencing data from a large cohort of embryos, we conclude that premature P elevation during IVF stimulation does not predict embryonic competence. Our study results show that LFPE is neither associated with impaired embryonic development nor increased rates of aneuploidy. Embryos obtained from cycles with LFPE can be selected for transfer, and patients can be reassured that the odds of achieving a healthy pregnancy are similar to the embryos exposed during COH cycles to physiologically normal P levels.
研究資金/利益を得るための関心事:
本研究の実現のための資金提供は受けていません。A.B.C.博士は、Sema 4（データの利害関係者）、Progyny、Celmatixの顧問および/または理事会メンバーである。他の著者には、申告すべき利害関係はありません。
STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): No funding was received for the realization of this study. Dr A.B.C. is advisor and/or board member of Sema 4 (Stakeholder in data), Progyny and Celmatix. The other authors have no conflicts of interest to declare.
試験登録番号:
NA。
TRIAL REGISTRATION NUMBER: NA.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.