全身性エリテマトーデスのびまん性精神/神経精神症状における発生過程

Developmental process in diffuse psychological/neuropsychiatric manifestations of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus.

• Yoshiyuki Arinuma
• Kunihiro Yamaoka

抄録

全身性エリテマトーデス（SLE）は過剰な自己免疫反応を伴い、その病態は自己抗体産生によって特徴づけられる。SLE(NPSLE)における神経精神病的症候群の発症機構はまだ明らかにされていないが，最近の研究では自己免疫の病態生理の関与が示唆されている．我々はこれまでに、抗メチル-d-アスパラギン酸受容体サブユニットGluN2抗体（抗GluN2）の存在を、神経細胞に障害を与える機能性自己抗体として同定しており、NPSLE（dNPSLE）におけるびまん性精神・神経心理学的症候群の診断に不可欠な抗体であると考えてきた。抗Sm抗体や抗グルコース調節蛋白78抗体のような他の自己抗体は、血液脳関門（BBB）の完全性を損なうことが知られています。我々は、高移動度群ボックス-1タンパク質（HMGB1）が、抗GluN2を含む抗ニューロン抗体によって損傷を受けたニューロン上のシナプスを装飾することを実証し、ここで、それはdNPSLEモデルマウスにおけるシナプスへのC1q結合を強化するためのリンカーとして動作する。このC1q結合HMGB1は、活性化されたミクログリアによるリモデリングのための重要なステップであり、これは神経細胞の複雑性の低下および長期的な行動異常につながる。活性化ミクログリアの抑制は、中枢神経系（CNS）の機能障害を有意に減少させることができる。本総説では、特にdNPSLEの発症に重要なステップである、BBB破壊の段階、自己抗体による急性神経細胞障害、活性化ミクログリアによる神経リモデリングについて述べる。

Systemic lupus erythematosus (SLE) involves excessive autoimmune reactions, with pathogenesis characterized by autoantibody production. Although the specific mechanism underlying the development of neuropsychiatric syndromes in SLE (NPSLE) is still unclear, recent studies indicate the involvement of autoimmune pathophysiology. We previously identified the presence of anti--methyl-d-aspartate receptor subunit GluN2 antibody (anti-GluN2) as a functional autoantibody which is able to impair neurons and is essential for the diagnosis of diffuse psychiatric/neuropsychological syndromes in NPSLE (dNPSLE). Other autoantibodies like anti-Sm antibodies and anti-glucose-regulated protein 78 antibodies are known to compromise blood brain barrier (BBB) integrity. We demonstrated that high mobility group box-1 protein (HMGB1) decorates synapses on neurons damaged by anti-neuron antibodies, including anti-GluN2, where it behaves as a linker to enhance C1q binding to synapses in a dNPSLE model mouse. This C1q binding HMGB1 is a critical step for remodeling by activated microglia, which leads to reductions in neuronal complexity and long-term behavioral abnormalities. Suppression of activated microglia can significantly reduce central nervous system (CNS) dysfunction. In this review, we describe the critical steps in the development of dNPSLE in particular, including the phases of BBB breakdown, acute neuronal damage by autoantibodies and neuronal remodeling due to activated microglia.