老化における体細胞突然変異とゲノムモザイクの発症機序

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Cell.2020 Jul;182(1):12-23. S0092-8674(20)30756-X. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.024.

老化における体細胞突然変異とゲノムモザイクの発症機序

Pathogenic Mechanisms of Somatic Mutation and Genome Mosaicism in Aging.

Jan Vijg
Xiao Dong

PMID: 32649873 DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.024.

抄録

加齢に伴う接合体後のDNA突然変異の蓄積は、体細胞モザイクとして知られる組織の遺伝的不均一性をもたらす。1950年代には早くも老化に関与していたが、正常組織における体細胞突然変異は対立遺伝子の割合が低いため、研究が困難であった。最近では、単細胞レベルまでの費用対効果の高いハイスループットシーケンシングが登場し、ヒト組織の体細胞突然変異を老化や疾患に関連して定量的に解析する能力が飛躍的に向上した。ここではまず、最近の技術進歩がこの分野をどのように切り開いてきたかをレビューし、ヒトの老化や病気における体細胞突然変異の原因となりうる役割についての洞察を得るために必要な、インビボでの体細胞突然変異に関する初めての幅広い定量的情報を提供している。本研究では、組織全体に蓄積されたde novo突然変異が細胞機能の低下やヒトの疾患につながる3つの主要なメカニズムを提案する。

Age-related accumulation of postzygotic DNA mutations results in tissue genetic heterogeneity known as somatic mosaicism. Although implicated in aging as early as the 1950s, somatic mutations in normal tissue have been difficult to study because of their low allele fractions. With the recent emergence of cost-effective high-throughput sequencing down to the single-cell level, enormous progress has been made in our capability to quantitatively analyze somatic mutations in human tissue in relation to aging and disease. Here we first review how recent technological progress has opened up this field, providing the first broad sets of quantitative information on somatic mutations in vivo necessary to gain insight into their possible causal role in human aging and disease. We then propose three major mechanisms that can lead from accumulated de novo mutations across tissues to cell functional loss and human disease.