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α-リポ酸は電離放射線を介した精巣機能障害を効果的に抑制する。NF-ĸB、TGF-β、PPAR-"Lu_3D2"経路のクロストーク
Alpha-lipoic acid effectively attenuates ionizing radiation-mediated testicular dysfunction in rats: Crosstalk of NF-ĸB, TGF-β, and PPAR-ϒ pathways.
PMID: 32649955 DOI: 10.1016/j.tox.2020.152536.
抄録
放射線治療は骨盤癌の治療に用いられる主要なアプローチの一つである。それにもかかわらず、精巣機能障害および不妊は、若年成人がん生存者における最も一般的な副作用の一つである。臨床的には、α-リポ酸（LA）が精子の質を向上させるために応用され、満足のいく効果が得られている。そこで、本研究では、精巣障害に対するLAの放射線保護効果の基礎的なメカニズムを検討した。スプラague-Dawley雄ラットに10Gyの全身照射を行い、照射1週間前と3日後にLA（50mg/kg, P.O.）を投与した。LAは、直径、生殖上皮の厚さ、ジョンセンスコアを向上させただけでなく、組織学的、超音波学的変化を改善することで、放射線障害に対する精巣組織の保存能力にも優れていた。放射線は血清テストステロンレベルの低下に伴う精子の質と量の有意な減少を誘発したが、LA投与は精子形成を維持した。驚くべきことに、LAは、照射群の精巣内のマロンジアルデヒドレベルを低下させるだけでなく、減少したグルタチオンレベルとカタラーゼやグルタチオン-トランスフェラーゼなどの抗酸化酵素活性を回復させることで、抗酸化作用を示した。さらに、LAは核内因子(NF-ĸB)の発現を低下させ、インターロイキン(IL)-6及びシクロオキシゲナーゼ-2の発現を低下させ、抗炎症性サイトカインIL-10の発現を増加させることで、精巣の炎症を緩和させた。さらに、LA照射ラットでは、Masson's trichromeやtransforming growth factor（TGF）-βの発現を含む精巣線維化マーカーが顕著に減少し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-"Lu_3D2"の発現も上昇した。以上のことから、LAは酸化ストレス/NF-ĸB/TGF-βシグナルを抑制することで、放射線による精子形成障害や精巣障害を改善することが示唆された。
Radiotherapy is one of the principal approaches employed in the treatment of pelvic cancers. Nevertheless, testicular dysfunction and infertility are among the most common adverse effects in young adult cancer survivors. Clinically, alpha-lipoic acid (LA) has been applied to improve the quality of sperm with a satisfactory effect. Therefore, the present study investigated the underlying mechanisms of the radioprotective effects of LA against testicular damage. Male Sprague-Dawley rats were exposed to 10 Gy of whole-body ϒ-radiation and LA (50 mg/kg, P.O.) was administered one week before and three days post-irradiation. LA showed remarkable capacity in preserving testicular tissue against radiation damage by improving histological and ultrastructural changes of disorganized seminiferous tubules, besides enhancing its diameter, germinal epithelial thickness, and Johnsen's score. Radiation instigated a significant decrease in sperm quality and quantity associated with depletion of serum testosterone levels, while the LA administration maintained spermatogenesis. Strikingly, LA exhibited antioxidant properties by restoring reduced glutathione levels and antioxidant enzyme activities such as catalase and glutathione-s-transferase, besides diminishing malondialdehyde levels in the testis of irradiated group. Furthermore, LA alleviated testicular inflammation through downregulation of nuclear factor-ĸB (NF-ĸB) expression with a subsequent reduction in interleukin (IL)-6 and cyclooxygenase-2 expression, accompanied by the augmented expression of the anti-inflammatory cytokine IL-10. Additionally, testicular fibrosis markers including Masson's trichrome and transforming growth factor (TGF)-β expression were noticeably declined in LA-treated irradiated rats, together with the upregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-ϒ expression. Collectively, LA ameliorates radiation-mediated spermatogenesis-defects and testicular-damage via suppression of oxidative stress/NF-ĸB/TGF-β signaling.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.