セロトニン作動性およびGABA作動性経路の寄与を持つ有望なキノリン含有セレンの抗不安作用。マウスにおける不安に関連するパラメータの変調

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Behav. Brain Res..2020 Jul;393:112797. S0166-4328(20)30496-4. doi: 10.1016/j.bbr.2020.112797.Epub 2020-07-07.

セロトニン作動性およびGABA作動性経路の寄与を持つ有望なキノリン含有セレンの抗不安作用。マウスにおける不安に関連するパラメータの変調

The anxiolytic effect of a promising quinoline containing selenium with the contribution of the serotonergic and GABAergic pathways: Modulation of parameters associated with anxiety in mice.

Jaini J Paltian
Angélica S Dos Reis
Renata L de Oliveira
Caren A R da Fonseca
William B Domingues
Eduardo N Dellagostin
Vinícius F Campos
Roberta Kruger
Diego Alves
Cristiane Luchese
Ethel A Wilhelm

PMID: 32649976 DOI: 10.1016/j.bbr.2020.112797.

抄録

最近、7-クロロ-4-(フェニルセラニル)キノリン(4-PSQ)の有望な抗不安作用をマウスで実証しました。このため、本研究の目的は、これまでの知見を発展させ、セロトニン系とGABA系の抗不安作用への寄与を調べることであった。異なるセロトニン作動性アンタゴニスト（pindolol、WAY100635、およびketanserin）を用いた前処理により、高架プラス迷路（EPM）試験において、4-PSQ（50 mg/kg、1回の経口投与）による抗不安作用がブロックされました。GABA受容体拮抗薬であるペンチレンテトラゾール（PTZ）の前処理により、GABA作動系の寄与を調べた。4-PSQはPTZによって誘発された不安を減少させたが、マウスの運動、探索、運動活動には影響を与えなかった。その後、このグループの動物を安楽死させ、血液を除去してコルチコステロンのレベルを決定し、大脳皮質および海馬を採取して、cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）、脳由来神経栄養因子（BDNF）および核因子κB（NF-κB）のmRNA発現レベル、ならびにNa、K ATPase活性および反応性種（RS）レベルを決定した。4-PSQ は、RS およびコルチコステロンレベルの上昇、大脳構造における CREB および BDNF 発現の減少、海馬における NF-κB 発現の増加を有意に逆転させることができました。最後に、4-PSQは評価した大脳構造のNa, K ATPase活性を回復させた。ここでは、セロトニン系、GABA系、神経新生関連因子、酸化状態、Na,K ATPase活性の調節が4-PSQの抗不安作用に寄与していることを示し、本化合物の不安症治療薬としての可能性を強化しました。

Recently, we demonstrated the promising anxiolytic action of 7-chloro-4-(phenylselanyl) quinoline (4-PSQ) in mice. For this reason, the objective of this study was to expand our previous findings by investigating the contribution of serotoninergic and GABAergic systems to the anxiolytic action of this compound. Pretreatment with different serotoninergic antagonists (pindolol, WAY100635 and ketanserin) blocked the anxiolytic effect caused by 4-PSQ (50 mg/kg, per oral) in the elevated plus maze (EPM) test. The contribution of the GABAergic system was investigated by pretreatment with pentylenetetrazole (a GABA receptor antagonist) (PTZ). 4-PSQ diminished the PTZ-induced anxiety, and did not modify the locomotor, exploratory and motor activities of mice. Later, this group of animals was euthanized and the blood was removed to determine the levels of corticosterone, and cerebral cortex and hippocampus to determine the mRNA expression levels of cAMP response element binding protein (CREB), brain derived neurotrophic factor (BDNF) and nuclear factor kappa B (NF-κB), as well as the Na, K ATPase activity and reactive species (RS) levels. 4-PSQ was able to significantly reverse the increase in RS and corticosterone levels, as well as the decrease of CREB and BDNF expression in the cerebral structures and increase of NF-κB expression in the hippocampus. Finally, 4-PSQ restored the Na, K ATPase activity in the cerebral structures evaluated. Here, we showed that the modulation of serotonergic and GABAergic systems, factors related to neurogenesis, oxidative status and Na, K ATPase activity contributes to the anxiolytic effect of 4-PSQ and reinforces the therapeutical potential of this compound for the treatment of anxiety.