Tβ4は、PI3K-AKT-NF-κB経路を阻害することで、lincRNA-p21が介在する肝アポトーシスや線維化を抑制します

Tβ4 suppresses lincRNA-p21-mediated hepatic apoptosis and fibrosis by inhibiting PI3K-AKT-NF-κB pathway.

• Li Yang
• Wei-Li Fu
• Ying Zhu
• Xiao-Guang Wang

抄録

肝障害は臨床医学の中で最も困難な疾患の一つである。肝障害は、肝細胞のアポトーシスを伴い、肝線維化や肝硬変を引き起こし、肝がんや死亡率の増加を引き起こす可能性があります。そのため、肝障害の制御機構や治療戦略を明らかにすることが重要である。本研究では、Long intergenic noncoding RNA-p21 (lincRNA-p21)を介した肝障害に対するThymosin β4 (Tβ4)の効果を検討した。その結果、lincRNA-p21の過剰発現は肝細胞のアポトーシスを促進し、Tβ4により抑制された。 また、Tβ4はlincRNA-p21により誘導されたカスパーゼ-3及びカスパーゼ-9の切断レベルを逆転させた。また、LincRNA-p21の過剰発現は、肝組織の病的損傷と線維化を引き起こし、線維化関連タンパク質(Collagen I, α-SMA, TIMP-1)のレベルを上昇させ、ヒドロキシプロリンとALT産生を誘導した。しかし、Tβ4は、lincRNA-p21を過剰発現させた場合の肝障害および線維化に対する効果を逆転させた。In vitro実験では、肝細胞にlincRNA-p21を過剰発現させた後、増殖能と造血幹細胞マーカーα-SMAとDesminのレベルが上昇した。しかし、Tβ4はlincRNA-p21の造血幹細胞に対する効果を逆転させた。さらに、リンＣＲＮＡ-ｐ２１によりＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ-ＮＦ-κＢ経路が活性化されたが、Ｔβ４投与によりその効果が逆転した。また、PI3K-AKTの活性化因子であるインスリン様成長因子-1(IGF-1)を投与したマウスでは、活性化したPI3K-AKT-NF-κB経路に対するTβ4の阻害効果が消失した。また、IGF-1は、リンケージRNA-p21によって誘導される肝アポトーシス及び線維化に対するTβ4の保護効果を消失させた。したがって、Tβ4はPI3K-AKT-NF-κB経路を阻害することで、リンシナリナ-p21を介した肝障害を逆転させることができました。Tβ4は線維症治療薬として期待されています。

Hepatic injury is one of the most challenging diseases in clinical medicine. Hepatic injury is accompanied by hepatocyte apoptosis and leads to hepatic fibrosis and cirrhosis, which may cause liver cancer and increased mortality. Therefore, it is essential to investigate the regulation mechanism and therapeutic strategies for hepatic injury. In the study, the effects of Thymosin β4 (Tβ4) on Long intergenic noncoding RNA-p21 (lincRNA-p21)-mediated liver injury were investigated. Results showed that lincRNA-p21 overexpression promoted hepatocytes apoptosis, which was blocked by Tβ4. Besides, Tβ4 reversed the levels of cleaved caspase-3 and caspase-9 induced by lincRNA-p21. LincRNA-p21 overexpression also caused the pathological injury and fibrosis in hepatic tissues and increased the levels of fibrosis-related proteins (Collagen I, α-SMA and TIMP-1), and induced hydroxyproline and ALT production. However, Tβ4 reversed the effects of overexpression of lincRNA-p21 on hepatic injury and fibrosis. In vitro experiments, after lincRNA-p21 was overexpressed in hepatic stellate cells (HSCs), the proliferation ability and the levels of HSCs markers α-SMA and Desmin were increased. However, Tβ4 reversed the effects of lincRNA-p21 on HSCs. Furthermore, the PI3K-AKT-NF-κB pathway was activated by lincRNA-p21, which was then reversed by the Tβ4 administration. After the mice treated by insulin-like growth factor-1 (IGF-1) (the activator of PI3K-AKT), the inhibitory effect of Tβ4 on activated the PI3K-AKT-NF-κB pathway was abrogated. Besides, IGF-1 abolished the protective effects of Tβ4 on hepatic apoptosis and fibrosis induced by lincRNA-p21. Therefore, Tβ4 reversed lincRNA-p21-mediated liver injury through inhibiting PI3K-AKT-NF-κB pathway. Tβ4 may be a promising drug for fibrosis therapy.

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