避妊薬デソゲストレルのCunninghamella elegansを用いたバイオトランスフォーメーションとその代謝物の抗炎症活性について

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Steroids.2020 Jul;:108694. S0039-128X(20)30120-3. doi: 10.1016/j.steroids.2020.108694.Epub 2020-07-07.

避妊薬デソゲストレルのCunninghamella elegansを用いたバイオトランスフォーメーションとその代謝物の抗炎症活性について

Biotransformation of Contraceptive Drug Desogestrel with Cunninghamella elegans, and Anti-inflammatory Activity of its Metabolites.

Iman Ibrahim
Atia-Tul-Wahab
Nisha Khan
Mahwish Siddiqui
El Hassan Ajandouz
Almas Jabeen
Joelle Mesmar
Elias Baydoun
M Iqbal Choudhary

PMID: 32650000 DOI: 10.1016/j.steroids.2020.108694.

抄録

避妊薬デソゲストレル(1)をCunninghamella elegansでバイオトランスフォーメーションしたところ、新規代謝物2(13β-エチル-11-メチレン-18,19-ジノール-17α-プレグノ-4-エン-20-イン-17β-オール-3,6-ジオン)が得られました。3（13β-エチル-11-メチレン-18,19-ジノール-17α-プレグノ-4-エン-20-イン-3β,6β,17β-トリオール）、4（13β-エチル-１１-メチレン-１８，１９-ジノール-１７α-プレグノ-４-エン-２０-イン-６β，１７β-ジオール-３-オン）、５（１３β-エチル-１１-メチレン-１８，１９-ジノール-１７α-ｐｒｅｇｎ-４-エン-２０-イン-１７β-オール-３-オン）、６（１３β-エチル-１１-エポキシ-１８，１９-ジノール-１７α-ｐｒｅｇｎ-４-エン-２０-イン-１７β-オール-３-オン）、および７（１３β-エチル-１１-メチレン-１８，１９-ジノール-１７α-プレグノ-４-エン-２０-イン-１０β，１７β-ジオール-３-オン）を合成した。H-, C-, 2D-NMR, EI-, HREI-MS, IR, UVスペクトルデータを用いて、新規代謝物2の構造を明らかにした。化合物１〜７については、抗炎症活性、すなわちＴ細胞増殖抑制作用、および抗炎症性サイトカイン（ＴＮＦ-α）活性を評価した。化合物1（IC＝1.12±0.03μg/mL）、2（IC＝1.15±0.05μg/mL）、3（IC＝1.15±0.05μg/mL）、4（IC＝1.40±0.03μg/mL）、5（IC＝1.78±0.00μg/mL）。08 µg/mL）、および6（IC = 1.36 ± 0.07 µg/mL）は、標準薬であるプレドニゾロン（IC = 3.51 ± 0.03 µg/mL）と比較して、強力なT細胞増殖抑制剤であることが確認された。また、化合物7（IC = 6.18 ± 0.04 µg/mL）も良好な活性を示した。また、基質１（ＩＣ＝１μｇ／ｍＬ未満）、およびその代謝物２（ＩＣ＝４・１±０・６０μｇ／ｍＬ）、化合物６（ＩＣ＝６．8 µg/mL）もまた、標準薬であるペントキシフィリン（IC = 94.8 ± 2.1 µg/mL）と比較して、プロ炎症性サイトカイン（TNF-α）産生の強力な抑制を示した。一方、化合物3（IC = 57.9 ± 7.6 µg/mL）および化合物5（IC = 27.2 ± 6.8 µg/mL）は中等度のTNF-α産生抑制を示したが、化合物4および化合物7は抑制を示さなかった。化合物１〜７は、３Ｔ３正常細胞株（マウス線維芽細胞）に対して非細胞毒性を示した。

Biotransformation of an orally active contraceptive drug, desogestrel (1), with Cunninghamella elegans yielded a new metabolite 2 (13β-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3,6-dione), along with five known metabolites, i.e., 3 (13β-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3β,6β,17β-triol), 4 (13β-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-6β,17β-diol-3-one), 5 (13β-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one), 6 (13β-ethyl-11-epoxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one), and 7 (13β-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-10β,17β-diol-3-one). The structure of new metabolite 2 was elucidated by using H-, C-, and 2D-NMR, EI-, and HREI-MS, IR, and UV spectroscopic data. Compounds 1-7 were evaluated for anti-inflammatory activities, i.e., inhibition of T-cell proliferation, and pro-inflammatory cytokine (TNF-α). Compounds 1 (IC = 1.12 ± 0.03 µg/mL), 2 (IC = 1.15 ± 0.05 µg/mL), 3 (IC = 1.15 ± 0.05 µg/mL), 4 (IC = 1.40 ± 0.03 µg/mL), 5 (IC = 1.78 ± 0.08 µg/mL), and 6 (IC = 1.36 ± 0.07 µg/mL) were identified as potent inhibitors of T-cells proliferation, in comparison to the standard drug, prednisolone (IC = 3.51 ± 0.03 µg/mL). Compound 7 (IC = 6.18 ± 0.04 µg/mL) also showed a good activity. In addition, substrate 1 (IC = <1 µg/mL), and its metabolites 2 (IC = 4.1 ± 0.60 µg/mL), and 6 (IC = 6.8 ± 0.8 µg/mL) also showed a potent inhibition of pro-inflammatory cytokine (TNF-α) production, as compared to the standards drug, pentoxifilline (IC = 94.8 ± 2.1 µg/mL). Whereas compounds 3 (IC = 57.9 ± 7.6 µg/mL), and 5 (IC = 27.2 ± 6.8 µg/mL) showed a moderate inhibition of TNF-α production, while compounds 4 and 7 showed no inhibition. Compounds 1-7 were found to be non-cytotoxic to 3T3 normal cell line (mouse fibroblast).