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7-アセトキシクマリンは、マクロファージ細胞における IκBα分解と MAPK 活性化による LPS-Induced Inflammatory Cytokine Synthesis inhibits IκBα Degradation and Activation in Macrophage Cells
7-Acetoxycoumarin Inhibits LPS-Induced Inflammatory Cytokine Synthesis by IκBα Degradation and MAPK Activation in Macrophage Cells.
PMID: 32650550 DOI: 10.3390/molecules25143124.
抄録
アセチル化とは、化合物に活性水素基の代わりにアセチル基を化学的に導入することである。本研究では、ウンベリフェロン（UMB）のアセチル化から7-アセトキシコクマリン（7AC）を合成した。リポ多糖（LPS）処理したRAW 264.7マクロファージ細胞を用いて、7ACの抗炎症活性を調べた。処理細胞の生存率に対する7ACの抗炎症活性は、7ACで処理したRAW 264.7マクロファージにおけるNO、PGEおよびプロ炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-6（IL-6）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の発現レベルを測定することによって評価した。7ACは細胞に無毒であり、濃度依存的にサイトカインの産生を抑制した。また、7ACの投与により、プロ炎症性サイトカインの産生が用量依存的に抑制され、同時に誘導性NO合成酵素（iNOS）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）のタンパク質およびmRNAの発現が低下した。さらに、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）、c-JUN 末端キナーゼ（JNK）、p38、核内因子κB（NF-κB）などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリー蛋白質のリン酸化レベルを7ACにより低下させた。以上のことから、我々はアセチル化を介して抗炎症性化合物を生成し、その有効性を細胞を用いたin vitro試験で実証した。
Acetylation involves the chemical introduction of an acetyl group in place of an active hydrogen group into a compound. In this study, we synthesized 7-acetoxycoumarin (7AC) from acetylation of umbelliferone (UMB). We examined the anti-inflammatory properties of 7AC in lipopolysaccharide (LPS)-treated RAW 264.7 macrophage cells. The anti-inflammatory activity of 7AC on viability of treated cells was assessed by measuring the level of expression of NO, PGE and pro-inflammatory cytokines, namely interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in 7AC-treated RAW 264.7 macrophages. The 7AC was nontoxic to cells and inhibited the production of cytokines in a concentration-dependent manner. In addition, its treatment suppressed the production of pro-inflammatory cytokines in a dose-dependent manner and concomitantly decreased the protein and mRNA expressions of inducible NO synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2). Moreover, the levels of the phosphorylation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) family proteins such as extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun -terminal kinase (JNK), p38 and nuclear factor kappa B (NF-κB) were reduced by 7AC. In conclusion, we generated an anti-inflammatory compound through acetylation and demonstrated its efficacy in cell-based in vitro assays.