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ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤スベロイルアニリドヒドロキサム酸がヒト拡張型心筋由来初代間葉系細胞のエネルギー状態および心筋分化を改善することを明らかにした
Histone Deacetylase Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid Improves Energetic Status and Cardiomyogenic Differentiation of Human Dilated Myocardium-Derived Primary Mesenchymal Cells.
PMID: 32650632 DOI: 10.3390/ijms21144845.
抄録
背景:
本研究では、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）が、健康なヒトおよび拡張型心筋由来間葉系間葉系間葉系間葉系間葉系間葉系細胞（hmMSC）のエネルギー状態および心筋分化に及ぼす影響を調べた。
BACKGROUND: In this study the effect of histone deacetylase (HDAC) inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) on the energetic status and cardiomyogenic differentiation of human healthy and dilated myocardium-derived mesenchymal stromal cells (hmMSC) have been investigated.
方法:
細胞増殖、HDAC活性、ミトコンドリア膜電位、アデノシン三リン酸(ATP)レベルを評価した。ミトコンドリアパラメータへのSAHAの効果は、シーホースXFアナライザでも調査されており、遺伝子とタンパク質レベルでの転写因子NK2ホメオボックス5（Nkx2.5）、心筋トロポニンTとアルファ心筋アクチンの発現によって心筋分化が確認された。
METHODS: The hmMSC were isolated from the healthy and dilated post-operation heart biopsies by explant outgrowth method. Cell proliferation, HDAC activity, mitochondrial membrane potential, and level of adenosine triphosphate (ATP) were evaluated. The effect of SAHA on mitochondrial parameters has been investigated also by Seahorse XF analyzer and cardiomyogenic differentiation was confirmed by the expression of transcription factor NK2 Homeobox 5 (Nkx2.5), cardiac troponin T and alpha cardiac actin at gene and protein levels.
結果:
拡張型心筋由来のhmMSCは健康細胞と比較してHDAC活性が1.5倍近く高く、ミトコンドリア膜電位とATPレベルが有意に低かった。HDACクラスIおよびIIの阻害剤SAHAは、拡張型心筋-アイソレーションされたhmMSCのミトコンドリアのエネルギー状態を改善し、SAHAに細胞を14日間曝露する間に心臓特異的なタンパク質の発現を増加させた。
RESULTS: Dilated myocardium-derived hmMSC had almost 1.5 folds higher HDAC activity compared to the healthy cells and significantly lower mitochondrial membrane potential and ATP level. HDAC class I and II inhibitor SAHA improved energetic status of mitochondria in dilated myocardium-isolated hmMSC and increased expression of cardiac specific proteins during 14 days of exposure of cells to SAHA.
結論:
HDAC阻害剤SAHAは拡張型心筋症（DCM）の有望な治療法となり得る。SAHAに曝露した拡張型hmMSCは、エネルギー状態を改善し、その後、心筋分化を改善した。これらのデータは、ヒト拡張型心筋由来のMSCがまだ心臓組織の再生能力を持っており、HDAC阻害剤によって刺激される可能性があることを示唆している。
CONCLUSIONS: HDAC inhibitor SAHA can be a promising therapeutic for dilated cardiomyopathy (DCM). Dilated hmMSC exposed to SAHA improved energetic status and, subsequently, cardiomyogenic differentiation. Data suggest that human dilated myocardium-derived MSC still have cardio tissue regenerative potential, which might be stimulated by HDAC inhibitors.