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神経上皮放射状グリア前駆細胞におけるCCL2/CCR2システム：視床下部ペプチドニューロンの胚発生に母体エタノールの刺激的な、性的に二型効果への関与
CCL2/CCR2 system in neuroepithelial radial glia progenitor cells: involvement in stimulatory, sexually dimorphic effects of maternal ethanol on embryonic development of hypothalamic peptide neurons.
PMID: 32650794 PMCID: PMC7353676. DOI: 10.1186/s12974-020-01875-5.
抄録
背景:
臨床および動物実験では、妊娠中のアルコール消費は、これらの行動を促進する神経化学システムにおける脳内の炎症と障害にリンクされている増加した飲酒を含む子孫の永続的な行動障害を生成することを示しています。これらは、主に側視床下部（LH）で発現している神経ペプチド、メラニン濃縮ホルモン（MCH）が含まれています。低用量から中用量の母体エタノール投与は、アポトーシスやグリア形成に影響を与えることなくMCHニューロンを刺激しながら、LHでは炎症性ケモカインC-Cモチーフリガンド2（CCL2）とその受容体CCR2を発現するニューロンの密度が増加し、MCHとのコロケーションが増加します。行動変化に伴うこれらの神経効果は、母体のCCL2投与によって再現され、CCR2アンタゴニストによって逆転し、男性よりも女性の方が一貫して強くなる。本研究では、MCHニューロン上の母親のエタノール曝露のこのCCL2/CCR2媒介の刺激効果の発生起源を胚で調査しています。
BACKGROUND: Clinical and animal studies show that alcohol consumption during pregnancy produces lasting behavioral disturbances in offspring, including increased alcohol drinking, which are linked to inflammation in the brain and disturbances in neurochemical systems that promote these behaviors. These include the neuropeptide, melanin-concentrating hormone (MCH), which is mostly expressed in the lateral hypothalamus (LH). Maternal ethanol administration at low-to-moderate doses, while stimulating MCH neurons without affecting apoptosis or gliogenesis, increases in LH the density of neurons expressing the inflammatory chemokine C-C motif ligand 2 (CCL2) and its receptor CCR2 and their colocalization with MCH. These neural effects associated with behavioral changes are reproduced by maternal CCL2 administration, reversed by a CCR2 antagonist, and consistently stronger in females than males. The present study investigates in the embryo the developmental origins of this CCL2/CCR2-mediated stimulatory effect of maternal ethanol exposure on MCH neurons.
方法:
神経発生のピーク時の胚発生日10日目（E10）からE15までの妊娠ラットに、エタノールを中用量（2g/kg/日）で経口投与するか、CCL2またはCCR2アンタゴニストを末梢的に注射し、エタノールの作用におけるこの神経免疫系の役割を調べた。リアルタイム定量PCR、免疫蛍光組織化学、in situハイブリダイゼーション、共焦点顕微鏡を用いて、E19の胚において、ニューロンが誕生する視床下部神経上皮の放射状グリア前駆細胞と、視床下部の内側を通って横方向に突出する放射状グリアプロセスとの関連で、CCL2/CCR2システムとMCHニューロンを調べた。
METHODS: Pregnant rats from embryonic day 10 (E10) to E15 during peak neurogenesis were orally administered ethanol at a moderate dose (2 g/kg/day) or peripherally injected with CCL2 or CCR2 antagonist to test this neuroimmune system's role in ethanol's actions. Using real-time quantitative PCR, immunofluorescence histochemistry, in situ hybridization, and confocal microscopy, we examined in embryos at E19 the CCL2/CCR2 system and MCH neurons in relation to radial glia progenitor cells in the hypothalamic neuroepithelium where neurons are born and radial glia processes projecting laterally through the medial hypothalamus that provide scaffolds for neuronal migration into LH.
結果:
我々は、CCL2/CCR2系を刺激し、これらの効果はCCL2の母親の投与によって模倣され、CCR2アンタゴニストによってブロックされながら、母親のエタノールはラジアルグリア細胞の密度とそのプロセスを増加させることを実証しています。エタノールは放射状グリアとニューロンとのCCL2コロケーションを刺激するが、ミクログリアは刺激しない一方で、放射状グリア細胞の近くでMCHニューロン数を増加させ、LHに突出するそれらのプロセスに沿って接触している。さらなる試験により、NEPのCCL2/CCR2システムがエタノールの性二型作用の主な原因であることが明らかになった。
RESULTS: We demonstrate that maternal ethanol increases radial glia cell density and their processes while stimulating the CCL2/CCR2 system and these effects are mimicked by maternal administration of CCL2 and blocked by a CCR2 antagonist. While stimulating CCL2 colocalization with radial glia and neurons but not microglia, ethanol increases MCH neuronal number near radial glia cells and making contact along their processes projecting into LH. Further tests identify the CCL2/CCR2 system in NEP as a primary source of ethanol's sexually dimorphic actions.
結論:
これらの知見は、神経前駆細胞内で炎症性ケモカイン経路がどのように機能し、思春期の飲酒行動に関連するペプチドニューロンに対するエタノールの長期にわたる刺激効果を媒介しているかについての新たな証拠を提供するものである。
CONCLUSIONS: These findings provide new evidence for how an inflammatory chemokine pathway functions within neuroprogenitor cells to mediate ethanol's long-lasting, stimulatory effects on peptide neurons linked to adolescent drinking behavior.