虚血性ポストコンディショニングにおけるTLR4介在性炎症抑制におけるHSP90の役割

Role of HSP90 in suppressing TLR4-mediated inflammation in ischemic postconditioning.

• Xin-Yue Zhang
• Zheng Huang
• Qing-Jie Li
• Guo-Qiang Zhong
• Jian-Jun Meng
• Dong-Xiao Wang
• Rong-Hui Tu

抄録

背景:

トール様受容体4（TLR4）によって媒介される心筋炎症は、心筋虚血/再灌流（I/R）傷害において積極的な役割を果たしている。ヒートショックプロテイン90（HSP90）が虚血性後処理（IPostC）心筋保護に関与していることが研究で明らかになっている。本研究では、IPostCにおけるTLR4とHSP90の役割を調べました。

BACKGROUND: Myocardial inflammation mediated by toll-like receptor 4 (TLR4) plays an active role in myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. Studies show that heat shock protein 90 (HSP90) is involved in ischemic postconditioning (IPostC) cardioprotection. This study investigates the roles of TLR4 and HSP90 in IPostC.

方法:

ラットに30"Zs_200A"minの虚血を行い、その後2"Zs_200A"hの再灌流を行った。IPostCは30"Zs_200A"s再灌流を3サイクル行い、再灌流開始時に30"Zs_200A"s再閉塞を行った。60匹のラットを無作為に4群に分けた：シャム、I/R、IPostC、ゲルダナマイシン（GA、HSP90阻害剤、1"Zs_200A"mg/kg）＋IPostC（IPostC"Zs_200A"+"Zs_200A"GA）。

METHODS: Rats were subjected to 30 min ischemia, then 2 h reperfusion. IPostC was applied by three cycles of 30 s reperfusion, then 30 s reocclusion at reperfusion onset. Sixty rats were randomly divided into four groups: sham, I/R, IPostC, and geldanamycin (GA, HSP90 inhibitor, 1 mg/kg) plus IPostC (IPostC + GA).

結果:

IPostCは、I/R誘発性梗塞の大きさを有意に減少させた（40.2±2.1％対28.4±2.4％；P"Zs_200A"<"Zs_200A"0.05）；心筋トロポニンT、クレアチンキナーゼMB、乳酸脱水素酵素の放出（191.5±3.1対140.6±3.3"Zs_200A"pg/ml、3394.6。6±132.7対2880.7±125.5"Zs_200A"pg/ml、2686.2±98.6対1848.8±90.1"Zs_200A"pg/ml、それぞれ；P"Zs_200A"<"Zs_200A"0．05）；および心筋細胞のアポトーシス（40.3±2.2％対27.0±1.6％；P"Zs_200A"<"Zs_200A"0.05）。さらに、局所および循環中のIL-1β、IL-6、TNF-αおよびICAM-1レベルが減少し、TLR4発現および核因子-KB（NF-κB）シグナルが減少し、心臓のHSP90発現が増加した。また、HSP90の機能をGAでブロックすることでIPostCの保護と抗炎症作用が阻害され、IPostCはHSP90に依存した抗炎症作用を有することが示唆された。

RESULTS: IPostC significantly reduced I/R-induced infarct size (40.2±2.1% versus 28.4±2.4%; P < 0.05); the release of cardiac Troponin T, creatine kinase-MB, and lactate dehydrogenase (191.5±3.1 versus 140.6±3.3 pg/ml, 3394.6±132.7 versus 2880.7±125.5 pg/ml, 2686.2±98.6 versus 1848.8±90.1 pg/ml, respectively; P < 0.05); and cardiomyocyte apoptosis (40.3±2.2% versus 27.0±1.6%; P < 0.05). Further, local and circulating IL-1β, IL-6, TNF-α, and ICAM-1 levels decreased; TLR4 expression and nuclear factor-KB (NF-κB) signaling decreased; and cardiac HSP90 expression increased. Blocking HSP90 function with GA inhibited IPostC protection and anti-inflammation, suggesting that IPostC has a HSP90-dependent anti-inflammatory effect.

結論:

HSP90は、TLR4活性化、局所および全身の炎症、NF-kBシグナル伝達を阻害することで、IPostCが介在する心臓保護の役割を果たしている可能性があります。

CONCLUSION: HSP90 may play a role in IPostC-mediated cardioprotection by inhibiting TLR4 activation, local and systemic inflammation, and NF-kB signaling.