抜歯による三叉神経中脳ニューロンの神経変性は、3×Tg-ADモデルマウスにおけるアルツハイマー病の進行を誘発する

Neurodegeneration of Trigeminal Mesencephalic Neurons by the Tooth Loss Triggers the Progression of Alzheimer's Disease in 3×Tg-AD Model Mice.

• Tetsuya Goto
• Eriko Kuramoto
• Ashis Dhar
• Rachel P-H Wang
• Haruka Seki
• Haruki Iwai
• Atsushi Yamanaka
• Shin-Ei Matsumoto
• Hiromitsu Hara
• Makoto Michikawa
• Yasumasa Ohyagi
• Wai K Leung
• Raymond C-C Chang

抄録

背景:

中脳三叉神経核（Vmes）は、解剖学的には、脊髄核（LC）に隣接しているだけでなく、LCの機能にも密接に関連している。三叉神経核はアルツハイマー病（AD）の最初の発症部位である可能性がありますが、三叉神経細胞の喪失がどのようにして起こるかは不明です。

BACKGROUND: The mesencephalic trigeminal nucleus (Vmes) is not only anatomically adjacent to the locus coeruleus (LC) but is also tightly associated with the function of the LC. The LC can be the first area in which Alzheimer's disease (AD) develops, although it is unclear how LC neuronal loss occurs.

目的:

雌の3×Tg-ADマウスにおいて、Vmesの神経細胞死が隣接するLCにまで広がるかどうか、LCの神経細胞死にアミロイドβ（Aβ）がどのように関与しているか、また、この神経変性が認知機能にどのように影響するかを調べた。

OBJECTIVE: We investigated whether neuronal death in the Vmes can be spread to adjacent LC in female triple transgenic (3×Tg)-AD mice, how amyloid-β (Aβ) is involved in LC neuronal loss, and how this neurodegeneration affects cognitive function.

方法:

3×Tg-ADマウスの大臼歯を摘出し、1週間から4ヶ月間飼育した。免疫組織化学的解析、バーンズ迷路を用いた空間学習・記憶評価を行った。

METHODS: The molars of 3×Tg-AD mice were extracted, and the mice were reared for one week to 4 months. Immunohistochemical analysis, and spatial learning/memory assessment using the Barnes maze were carried out.

結果:

4ヶ月齢の3×Tg-ADマウスでは、Vmes神経細胞の顆粒中に細胞障害性Aβ42の凝集体が認められた。抜歯後にVmesの神経細胞が死滅し、その結果、細胞毒性Aβ42が放出され、CD86免疫反応性のミクログリアが増加した。放出されたAβ42はLCを損傷させ、LCから突出しているCA1領域とCA3領域の海馬ニューロンを著しく減少させた。空間学習・記憶の評価から、4ヶ月齢3×Tg-ADマウスでは抜歯後1ヶ月後に5ヶ月齢3×Tg-ADマウスで潜時が増加しており、対照の8ヶ月齢3×Tg-ADマウスと同様の潜時増加が観察された。認知障害の測定から、抜歯後の認知症様行動への移行が早いことが示唆された。

RESULTS: In 4-month-old 3×Tg-AD mice, aggregated cytotoxic Aβ42 was found in granules in Vmes neurons. Neuronal death in the Vmes occurred after tooth extraction, resulting in the release of cytotoxic Aβ42 and an increase in CD86 immunoreactive microglia. Released Aβ42 damaged the LC, in turn inducing a significant reduction in hippocampal neurons in the CA1 and CA3 regions projecting from the LC. Based on spatial learning/memory assessment, after the tooth extraction in the 4-month-old 3×Tg-AD mice, increased latency was observed in 5-month-old 3×Tg-AD mice 1 month after tooth extraction, which is similar increase of latency observed in control 8-month-old 3×Tg-AD mice. Measures of cognitive deficits suggested an earlier shift to dementia-like behavior after tooth extraction.

結論:

これらの知見は、認知症前段階での抜歯がVmes、LC、海馬からの神経変性の広がりを誘発し、認知症の発症を加速させることを示唆している。

CONCLUSION: These findings suggest that tooth extraction in the predementia stage can trigger the spread of neurodegeneration from the Vmes, LC, and hippocampus and accelerate the onset of dementia.