白血病抑制因子およびその受容体に対する免疫化は、BALB/cマウスの乳がん開始細胞の腫瘍形成を抑制する

Immunization against leukemia inhibitory factor and its receptor suppresses tumor formation of breast cancer initiating cells in BALB/c mouse.

• Zahra Ghanei
• Nahid Mehri
• Abbas Jamshidizad
• Morteza Daliri Joupari
• Mehdi Shamsara

抄録

免疫療法は、がん細胞を特異的に標的化するための有望なアプローチである。白血病抑制因子（LIF）は、LIF受容体（LIFR）に結合することにより、がんおよびがん幹細胞（CSC）のいくつかの特徴を調節する。本研究では、マウス乳腺腫瘍の増殖に対するLIFとLIFR免疫のコンセンサスを調べた。この目的のために、マウスLIFとLIFRを切り捨てたタンパク質として設計し、大腸菌で発現させた後、個別抗原および混合抗原としてマウスに注射した。その結果、免疫に応答して中和抗体の産生、インターフェロン-γおよびインターロイキン-２の分泌が認められた。さらに、免疫化したマウスにMC4-L2細胞由来の乳房CSCを接種し、腫瘍形成チャレンジを行った。乳房腫瘍の発生は、コントロールマウスでは全てのマウスで観察されたが、LIFR群では75％の動物に腫瘍が出現した。LIFR注射は、単独またはLIFとの併用で、マウスの25％のみに腫瘍の成長を強く抑制した。さらに、免疫化されたマウスでは、コントロールと比較して腫瘍の出現の遅延が観察された。腫瘍切片の免疫染色により、LIFおよびLIFRの発現が確認された。以上のことから、LIFおよびLIFRは、これらのタンパク質を発現する腫瘍の免疫療法の有効な標的となる可能性があると考えられた。

Immunotherapy is a promising approach for specific targeting of cancer cells. Leukemia inhibitory factor (LIF) regulates several features of cancers and cancer stem cells (CSCs) through binding to LIF receptor (LIFR). In this study, we investigated the consensus of LIF and LIFR immunization on the growth of mouse mammary tumors. For this purpose, mouse LIF and LIFR were designed as truncated proteins, expressed in E. coli and then injected to mice as individual and mixed antigens. The results showed the production of neutralizing antibodies and secretion of interferon-γ and interleukin-2 in response to immunization. In continue, the immunized mice were subjected for tumor formation challenge by inoculation of the breast CSCs derived from MC4-L2 cells. Development of the breast tumors was observed in all the control mice, while the tumors appeared in 75% of animals in the LIF group. LIFR injection, individually or in combination with LIF, strongly inhibited the tumor growth to only 25% of the mice. Moreover, a delay in tumor appearance was observed in the immunized mice compared to the controls. Immunostaining of the tumor sections confirmed the expression of LIF and LIFR. In conclusion, LIF and LIFR might be effective targets for immunotherapy of the tumors that express these proteins.