亜慢性アミリン受容体活性化がマウスのアルコール誘発性運動刺激およびモノアミンレベルに及ぼす影響

Effects of sub-chronic amylin receptor activation on alcohol-induced locomotor stimulation and monoamine levels in mice.

• Aimilia Lydia Kalafateli
• Cajsa Aranäs
• Elisabet Jerlhag

抄録

研究目的:

アミリン受容体は、カルシトニン受容体（CTR）と3つの受容体活性修飾タンパク質（RAMP）のうちの1つで構成されています。アミリン受容体が報酬を処理する領域、すなわち後背側区分野（LDTg）、腹側区分野（VTA）、後頭核（NAc）に存在することが明らかになったことから、アミリン受容体は報酬調節因子としての役割を果たしていると考えられている。実際、アミリン受容体アゴニストであるサケカルシトニン（sCT）によるアミリン受容体の急性活性化は、げっ歯類のアルコール誘発行動を減衰させる。

RATIONALE: Amylin receptors consist of the calcitonin receptor (CTR) and one of three receptor activity-modifying proteins (RAMPs). The identification of amylin receptors in areas processing reward, namely laterodorsal tegmental area (LDTg), ventral tegmental area (VTA), and nucleus accumbens (NAc), has attributed them a role as reward regulators. Indeed, acute activation of amylin receptors by the amylin receptor agonist salmon calcitonin (sCT) attenuates alcohol-induced behaviours in rodents.

目的:

アルコール関連行動に及ぼすsCTの長期投与の影響やその分子機構は未だ解明されていない。本研究では、この知見のギャップを埋めるために、マウスのアルコールに対する運動刺激反応に及ぼすsCTの亜慢性投与の影響とその分子機構について検討した。

OBJECTIVES: The effects of long-term administration of sCT on alcohol-related behaviours and the molecular mechanisms underlying these processes are not yet elucidated. To fill this knowledge gap, we investigated the effects of sub-chronic sCT treatment on the locomotor stimulatory responses to alcohol in mice and the molecular pathways involved.

方法:

我々は、マウスを用いた運動活性実験を用いて、亜慢性sCT治療の行動効果を評価した。ウェスタンブロットを用いてCTRレベルの変化を同定し、生体外生化学分析を用いてモノアミンとその代謝物の変化を検出した。

METHODS: We assessed the behavioural effects of sub-chronic sCT treatment by means of locomotor activity experiments in mice. We used western blot to identify changes of the CTR levels and ex vivo biochemical analysis to detect changes in monoamines and their metabolites.

結果:

sCTの5日間の治療を中止した後、アルコールは、前もってsCTで処理されたマウスの運動刺激を誘導しなかった場合、ビヒクルと比較して、同じセットの動物の運動活動実験の二次行動パラメータや報酬関連領域におけるCTRのタンパク質レベルを変更することなく、マウスの運動刺激を誘導した。また、繰り返しsCT治療は、セロトニンの増加とVTAのドーパミンターンオーバーの減少を含む様々な脳領域でモノアミン神経伝達を変更しました。最後に、我々は、マウスのアルコール誘発性運動に対するsCTと急性アルコール投与の反復投与の効果が異なることを確認した。さらに、この治療法の組み合わせは、この運動実験で測定された二次的な行動パラメータに影響を与えないことが明らかになった。

RESULTS: After discontinuation for 5 days of sCT treatment, alcohol did not induce locomotor stimulation in mice pre-treated with sCT when compared with vehicle, without altering secondary behavioural parameters of the locomotor activity experiment or the protein levels of the CTR in reward-related areas in the same set of animals. Moreover, repeated sCT treatment altered monoaminergic neurotransmission in various brain areas, including increased serotonin and decreased dopamine turnover in the VTA. Lastly, we identified a differential effect of repeated sCT and acute alcohol administration on alcohol-induced locomotion in mice, where sCT initially attenuated and later increased this alcohol response. It was further found that this treatment combination did not affect secondary behavioural parameters measured in this locomotor activity experiments.

結論:

これらのデータは、亜慢性的なサケカルシトニン（sCT）治療がアルコールの運動刺激を引き起こす能力を異なる形で変化させることを示唆しており、おそらくCTRレベルそのものではなく、様々な神経伝達物質系が関与する分子機構を介していると考えられる。

CONCLUSIONS: These data suggest that sub-chronic sCT treatment differentially alters the ability of alcohol to cause locomotor stimulation, possibly through molecular mechanisms involving various neurotransmitter systems and not the CTR levels per se.