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オキサリプラチン誘発性神経障害性疼痛を軽減する可能性のある鎮痛薬としてのブロムヘキシンとその活性代謝物であるアンブロキソールの比較-薬力学的および分子ドッキング試験-
Comparison of Bromhexine and its Active Metabolite - Ambroxol as Potential Analgesics Reducing Oxaliplatin-Induced Neuropathic Pain - Pharmacodynamic and Molecular Docking Studies.
PMID: 32651960 DOI: 10.2174/1389200221666200711155632.
抄録
背景:
有痛性末梢神経障害は、抗腫瘍薬オキサリプラチンの用量制限的な副作用である。神経障害の主な症状である触覚異痛と冷感過敏は、オキサリプラチン治療を受けている患者の80％以上にみられ、神経細胞のナトリウムチャネル（Navs）の過剰発現と神経炎症によるものである。
BACKGROUND: Painful peripheral neuropathy is a dose-limiting adverse effect of the antitumor drug oxaliplatin. The main symptoms of neuropathy: tactile allodynia and cold hyperalgesia, appear in more than 80% of patients on oxaliplatin therapy and are due to the overexpression of neuronal sodium channels (Navs) and neuroinflammation.
目的:
本研究では、オキサリプラチンによる神経障害性疼痛モデルマウスを用いて、抗炎症性およびNav遮断性を有する2つの再利用薬物（ブロムヘキシンとその薬理活性代謝物であるアンブロキソール）の抗アレルギー性および抗鎮痛性を評価した。分子ドッキング法を用いて、ブロムヘキシンのin vivo活性に関与する標的を予測した。
OBJECTIVE: This study assessed antiallodynic and antihyperalgesic properties of two repurposed drugs with antiinflammatory and Nav-blocking properties (bromhexine and its pharmacologically active metabolite - ambroxol) in a mouse model of neuropathic pain induced by oxaliplatin. Using molecular docking techniques, we predicted targets implicated in the observed in vivo activity of bromhexine.
方法:
オキサリプラチン（10 mg/kgの腹腔内単回投与）は、CD-1 マウスに触覚アロディニーアおよび寒冷痛覚過敏を誘発し、痛みの過敏性を減衰させるためのブロムヘキシンおよびアンブロキソールの単回投与または反復投与の有効性を von Frey 試験および寒冷プレート試験で評価した。さらに、マウス(m)およびヒト(h)のNav1.6-1.9に対するブロムヘキシンのVeber解析および分子ドッキング実験を行った。
METHODS: Oxaliplatin (a single intraperitoneal dose of 10 mg/kg) induced tactile allodynia and cold hyperalgesia in CD-1 mice and the effectiveness of single-dose or repeated-dose bromhexine and ambroxol to attenuate pain hypersensitivity was assessed in von Frey and cold plate tests. Additionally, Veber analysis and molecular docking experiments of bromhexine to mouse (m) and human (h) Nav1.6-1.9 were carried out.
結果:
アンブロキソールはブロムヘキシンよりも抗アロジン剤として有効であったが，150 mg/kgの用量ではマウスの運動障害を誘発した。しかし，アンブロキソールは150 mg/kgの用量でマウスの運動障害を誘発した。また，ブロムヘキシンとアンブロキソールの反復投与により，オキサリプラチン投与マウスの後期触覚アロディニアの発生が部分的に抑制された。ブロムヘキシンを7日間投与した場合にのみ、後期寒冷性痛覚過敏の発症が抑制された。ブロムヘキシンは、mNav1.6、mNav1.7、mNav1.9、およびhNav1.7-hNav1.9の強力な阻害剤であることが予測された。
RESULTS: At the corresponding doses ambroxol was more effective than bromhexine as an antiallodynic agent. However, at the dose of 150 mg/kg ambroxol induced motor impairments in mice. Repeated-dose bromhexine and ambroxol partially attenuated the development of late-phase tactile allodynia in oxaliplatin-treated mice. Only 7-day administration of bromhexine attenuated the development of late-phase cold hyperalgesia. Bromhexine was predicted to be a strong inhibitor of mNav1.6, mNav1.7, mNav1.9, and hNav1.7 - hNav1.9.
結論:
ブロムヘキシンの生体内作用を解釈する際には、ブロムヘキシンのアンブロキソール以外の活性代謝物への変換を考慮する必要がある。ブロムヘキシンのナビブロック特性（以前はアンブロキソールについても予測されていた）が、オキサリプラチンによる疼痛を減衰させる能力の根底にあるかもしれない。
CONCLUSION: The conversion of bromhexine to other than ambroxol active metabolites should be considered when interpreting some of its in vivo effects. Nav-blocking properties of bromhexine (and previously also predicted for ambroxol) might underlie their ability to attenuate pain caused by oxaliplatin.
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