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BAY60-2770は酸化ストレスの減少とオートファジーの亢進により、ドキソルビシン誘発性心毒性を減衰させた
BAY60-2770 attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity by decreased oxidative stress and enhanced autophagy.
PMID: 32652078 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109190.
抄録
背景:
ドキソルビシン（DOX）投与は心臓可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）活性を低下させる。我々は、DOX-CM（DOX-CM）の治療標的として、酸化・ヘムフリー可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の活性化に起因するNO-sGC-cGMP経路の障害をバイパスすることが可能であると考えていた。本研究では、酸化型グアニル酸シクラーゼの活性化剤であるBAY60-2770がDOX-CMの緩和に果たす役割とそのメカニズムを検討した。
BACKGROUND: Doxorubicin (DOX) administration decreases cardiac soluble guanylate cyclase (sGC) activity. We hypothesized that bypassing impaired NO-sGC-cGMP pathway resulting from the activation of oxidized and heme-free soluble guanylate cyclase (sGC) could be a therapeutic target for DOX-mediated cardiomyopathy (DOX-CM). The present study investigated the therapeutic roles and mechanism of BAY60-2770, an activator of oxidized sGC, in alleviating DOX-CM.
方法:
H9c2心筋細胞をBAY60-2770で前処理し、その後DOXで処理した。その後、細胞生存率と細胞内活性酸素種（ROS）を測定した。ミトコンドリアの活性酸素発生およびミトコンドリア膜電位における BAY60-2770 の役割を決定するために、DOX 曝露下での mitoSOX RED および TMRE 蛍光を調べた。動物実験として、ラットに５ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０-２７７０を毎回のＤＯＸ処理の１時間前に経口投与し、その後、心エコー検査、アポトーシスマーカーおよびオートファジーで評価した。
METHODS: H9c2 cardiomyocytes were pretreated with BAY60-2770 followed by DOX. Cell viability and intracellular reactive oxygen species (ROS) were subsequently measured. To determine the role BAY60-2770 in mitochondrial ROS generation and mitochondrial membrane potential, we examined mitoSOX RED and TMRE fluorescence under DOX exposure. As animal experiments, rats were orally administered with 5 mg/kg of BAY60-2770 at 1 h prior to every DOX treatment and then assessed by echocardiography and apoptotic marker and autophagy.
結果:
その結果、BAY60-2770はH9c2細胞における細胞生存率とDOX誘発酸化ストレスを改善し、PKG活性化を仲介した。DOX処理したH9c2細胞では、ミトコンドリアの活性酸素とTMRE蛍光がBAY60-2770によって減少した。DOXによって誘導されたカスパーゼ-3の活性化は、BAY60-2770をin vivoおよびin vitroで前処理した後に減少した。心エコー検査では、BAY60-2770はDOX誘発心筋機能障害を有意に改善した。オートファゴソームはin vivoでBAY60-2770により増加した。
RESULTS: BAY60-2770 ameliorated cell viability and DOX-induced oxidative stress in H9c2 cells, which was mediated by PKG activation. Mitochondrial ROS and TMRE fluorescence were attenuated by BAY60-2770 in DOX-treated H9c2 cells. DOX-induced caspase-3 activation decreased after pretreatment with BAY60-2770 in vivo and in vitro. Echocardiography showed that BAY60-2770 significantly improved DOX-induced myocardial dysfunction. Autophagosome was increased by BAY60-2770 in vivo.
結論:
BAY60-2770は、DOXによるミトコンドリアの活性酸素、膜電位低下、オートファジー、アポトーシスを緩和し、心筋損傷や機能障害を予防すると考えられています。これらの新しい結果は、DOX-CMの予防におけるBAY60-2770の治療の可能性を強調した。
CONCLUSIONS: BAY60-2770 appears to mitigate DOX-induced mitochondrial ROS, membrane potential loss, autophagy, and subsequent apoptosis, leading to protection of myocardial injury and dysfunction. These novel results highlighted the therapeutic potential of BAY60-2770 in preventing DOX-CM.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.