フルオキセチンは脳内セロトニンを介してレット症候群のMecp2ヘテロ接合マウスモデルにおけるロタロド運動欠損を救済する

Fluoxetine rescues rotarod motor deficits in Mecp2 heterozygous mouse model of rett syndrome via brain serotonin.

• Claudia Villani
• Giuseppina Sacchetti
• Mirjana Carli
• Roberto W Invernizzi

抄録

運動技能は、ほぼ女児のみに発生する稀な障害であるレット症候群（RTT）の特定の障害領域であり、メチル-CpG結合ドメイン核タンパク質ファミリーの一種であるMECP2タンパク質をコードするX-linked methyl-CpG-binding protein2（MECP2）遺伝子の機能喪失突然変異によって引き起こされる。RTT患者やMECP2変異マウスでは欠損している脳5-HTが運動回路を制御しており、SSRIは運動技能の学習や可塑性を高めるとされている。本研究では，ヘテロ接合体（Het）Mecp2雌マウスとMecp2ヌル雄マウスを用いて，神経回路にプリーオトロピックな作用を有するSSRIであるフルオキセチンが運動協調障害を救済するかどうかを検討した。Mecp2 Hetマウスにおいて、10mg/kgのフルオキセチンを反復投与することで、年齢、投与経路、ロータロドへの事前訓練の有無にかかわらず、ロータロドの欠損が完全に回復した。また、ビーム歩行試験では運動改善が確認されたが、ハンギングワイヤー試験では効果が認められず、フルオキセチンの運動協調性に対する優先的な作用が示唆された。シタロプラムはフルオキセチンの効果を模倣し、5-HT合成の阻害はフルオキセチン誘発の運動協調性改善を消失させた。フルオキセチンに対するロタロドの反応が悪かったMecp2ヌルマウスは、前頭前野、海馬、線条体の5-HT合成が減少し、フルオキセチンの細胞外5-HT上昇効果が雌の変異体と比較して低かった。フルオキセチンの反復投与による5-HT受容体の脱感作能には性差は認められなかった。これらの知見は、フルオキセチンが脳の5-HTを増強する能力を介してMecp2 Hetマウスの運動協調を回復させることを示しており、5-HT神経伝達を増強する薬剤がRTTの運動症状に有益な効果をもたらす可能性を示唆している。

Motor skill is a specific area of disability of Rett syndrome (RTT), a rare disorder occurring almost exclusively in girls, caused by loss-of-function mutations of the X-linked methyl-CpG-binding protein2 (MECP2) gene, encoding the MECP2 protein, a member of the methyl-CpG-binding domain nuclear proteins family. Brain 5-HT, which is defective in RTT patients and Mecp2 mutant mice, regulates motor circuits and SSRIs enhance motor skill learning and plasticity. In the present study, we used heterozygous (Het) Mecp2 female and Mecp2-null male mice to investigate whether fluoxetine, a SSRI with pleiotropic effects on neuronal circuits, rescues motor coordination deficits. Repeated administration of 10 mg/kg fluoxetine fully rescued rotarod deficit in Mecp2 Het mice regardless of age, route of administration or pre-training to rotarod. The motor improvement was confirmed in the beam walking test while no effect was observed in the hanging-wire test, suggesting a preferential action of fluoxetine on motor coordination. Citalopram mimicked the effects of fluoxetine, while the inhibition of 5-HT synthesis abolished the fluoxetine-induced improvement of motor coordination. Mecp2 null mice, which responded poorly to fluoxetine in the rotarod, showed reduced 5-HT synthesis in the prefrontal cortex, hippocampus and striatum, and reduced efficacy of fluoxetine in raising extracellular 5-HT as compared to female mutants. No sex differences were observed in the ability of fluoxetine to desensitize 5-HT autoreceptors upon repeated administration. These findings indicate that fluoxetine rescues motor coordination in Mecp2 Het mice through its ability to enhance brain 5-HT and suggest that drugs enhancing 5-HT neurotransmission may have beneficial effects on motor symptoms of RTT.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.