オランザピン誘発代謝変化におけるTRPV1/TRPV3チャネルの役割。オランザピン誘発性代謝変化におけるTRPV1/TRPV3チャネルの役割：視床下部のエネルギー感知、食欲調節、炎症、中脳辺縁系経路への関与の可能性

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Toxicol. Appl. Pharmacol..2020 Jul;402:115124. S0041-008X(20)30250-7. doi: 10.1016/j.taap.2020.115124.Epub 2020-07-09.

オランザピン誘発代謝変化におけるTRPV1/TRPV3チャネルの役割。オランザピン誘発性代謝変化におけるTRPV1/TRPV3チャネルの役割：視床下部のエネルギー感知、食欲調節、炎症、中脳辺縁系経路への関与の可能性

Role of TRPV1/TRPV3 channels in olanzapine-induced metabolic alteration: Possible involvement in hypothalamic energy-sensing, appetite regulation, inflammation and mesolimbic pathway.

Raghunath Singh
Yashika Bansal
Rupinder Kaur Sodhi
Pragyanshu Khare
Mahendra Bishnoi
Kanthi Kiran Kondepudi
Bikash Medhi
Anurag Kuhad

PMID: 32652086 DOI: 10.1016/j.taap.2020.115124.

抄録

非定型抗精神病薬（AAP）は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、心血管合併症などの深刻な代謝変化を誘発する傾向がある。これらの変化は、視床下部の食欲調節、エネルギーセンシング、インスリン/レプチンシグナル伝達、炎症反応、積極的な報酬予測の変化に起因しています。一連の証拠は、一過性受容体電位バニロイドタイプ1および3（TRPV1およびTRPV3）チャネルが肥満、糖尿病の治療における新たなターゲットであり、飼料摂取量を調節する可能性があることを示唆している。本研究では、オランザピンによるマウスの代謝変化におけるTRPV1/TRPV3の役割を調べることを目的とした。雌性BALB/cマウスにオランザピンを6週間投与し、代謝変化を誘導した。非選択的TRPV1/TRPV3アンタゴニスト（ルテニウムレッド）、選択的TRPV1（カサゼピン）およびTRPV3アンタゴニスト（2,2-ジフェニルテトラヒドロフランまたはDPTHF）を用いて、オランザピン誘発の慢性代謝変化におけるTRPV1/TRPV3の関与を調べた。これらの代謝変化は、ルテニウムレッドとカサゼピンによって異なる効果を示したが、DPTHFは有意な効果を示さなかった。また、オランザピン治療は視床下部の食欲調節因子、栄養感知因子、炎症性遺伝子、TRPV1/TRPV3のmRNA発現を変化させたが、これらの発現はルテニウムレッドとカパサゼピン治療で逆転した。さらに、オランザピン治療は、後頭核におけるTRPV1/TRPV3の発現を増加させ、腹側索野におけるTRPV3の発現を増加させたが、それぞれのアンタゴニストによってその発現は逆転した。しかし、オランザピンを投与したマウスではDPTHF投与により飼料摂取量が減少したが、これはTRPV3特異的拮抗作用とヘドニックな飼料摂取量の減少によるものと考えられた。以上の結果から、オランザピン治療マウスでは、TRPV1が視床下部の調節障害に、TRPV3が中脳辺縁系の経路に関与しており、両者が摂食を調節していることが示唆された。

Atypical antipsychotics (AAPs) have the tendency of inducing severe metabolic alterations like obesity, diabetes mellitus, insulin resistance, dyslipidemia and cardiovascular complications. These alterations have been attributed to altered hypothalamic appetite regulation, energy sensing, insulin/leptin signaling, inflammatory reactions and active reward anticipation. Line of evidence suggests that transient receptor potential vanilloid type 1 and 3 (TRPV1 and TRPV3) channels are emerging targets in treatment of obesity, diabetes mellitus and could modulate feed intake. The present study was aimed to investigate the putative role TRPV1/TRPV3 in olanzapine-induced metabolic alterations in mice. Female BALB/c mice were treated with olanzapine for six weeks to induce metabolic alterations. Non-selective TRPV1/TRPV3 antagonist (ruthenium red) and selective TRPV1 (capsazepine) and TRPV3 antagonists (2,2-diphenyltetrahydrofuran or DPTHF) were used to investigate the involvement of TRPV1/TRPV3 in chronic olanzapine-induced metabolic alterations. These metabolic alterations were differentially reversed by ruthenium red and capsazepine, while DPTHF didn't show any significant effect. Olanzapine treatment also altered the mRNA expression of hypothalamic appetite-regulating and nutrient-sensing factors, inflammatory genes and TRPV1/TRPV3, which were reversed with ruthenium red and capsazepine treatment. Furthermore, olanzapine treatment also increased expression of TRPV1/TRPV3 in nucleus accumbens (NAc), TRPV3 expression in ventral tegmental area (VTA), which were reversed by the respective antagonists. However, DPTHF treatment showed reduced feed intake in olanzapine treated mice, which might be due to TRPV3 specific antagonism and reduced hedonic feed intake. In conclusion, our results suggested the putative role TRPV1 in hypothalamic dysregulations and TRPV3 in the mesolimbic pathway; both regulate feeding in olanzapine treated mice.