Fasudil は、TLR4/Myd88/NF-κB 経路のダウンレギュレーションを介して、トランスジェニックアルツハイマー病マウスのミクログリアとアストロサイトの活性化を抑制します

Fasudil inhibits the activation of microglia and astrocytes of transgenic Alzheimer's disease mice via the downregulation of TLR4/Myd88/NF-κB pathway.

• Min-Fang Guo
• Hui-Yu Zhang
• Yan-Hua Li
• Qing-Fang Gu
• Wen-Yue Wei
• Yu-Yin Wang
• Xiao-Juan Zhang
• Xiao-Qin Liu
• Li-Juan Song
• Zhi Chai
• Jie-Zhong Yu
• Cun-Gen Ma

抄録

新たなエビデンスは、アルツハイマー病（AD）とミクログリアおよびアストロサイトの制御異常との関連を示唆している。最近の研究では、活性化されたミクログリアがアストロサイトを神経毒性のある A1 表現型に変化させ、AD を含むいくつかの神経変性疾患における神経細胞障害の促進に関与していることが示されている。本研究では、APP/PS1 Tgマウスの脳組織において、明らかなミクログリアの活性化とA1特異的なアストロサイト応答が観察された。Fasudil投与により、APP/PS1 Tgマウスの認知障害が改善され、ミクログリアの活性化が抑制され、抗炎症表現型への転換が促進され、さらにアストロサイトがA1表現型からA2表現型へと転換されたことが明らかになりました。これらの実験から、ファスーディルは炎症の主要なメディエーターである TLR4、MyD88、NF-κB の発現を阻害することで、これらの機能を発揮していることが示唆された。また、in vitro実験を用いて、in vivoでの知見をさらに検証しました。その結果、ファスーディルは炎症性ミクログリアを抗炎症表現型にシフトさせることが明らかになりました。LPS誘発性ミクログリア調整培地はA1アストロサイトの分極を促進するが、ファスーディル処理はA1アストロサイトのA2への直接的な形質転換をもたらした。要約すると、我々の結果は、ファスーディルがミクログリアの神経毒性活性化を阻害し、アストロサイトを神経保護的なA2表現型にシフトさせることを示し、AD治療のための有望な候補を表しています。

Emerging evidence suggests an association of Alzheimer's Disease (AD) with microglial and astrocytic dysregulation. Recent studies have proposed that activated microglia can transform astrocytes to a neurotoxic A1 phenotype, which has been shown to be involved in the promotion of neuronal damage in several neurodegenerative diseases, including AD. In the present study, we observed an obvious microglial activation and A1-specific astrocyte response in the brain tissue of APP/PS1 Tg mice. Fasudil treatment improved the cognitive deficits of APP/PS1 Tg mice, inhibited microglial activation and promoted their transformation to an anti-inflammatory phenotype, and further shifted astrocytes from an A1 to an A2 phenotype. Our experiments suggest Fasudil exerted these functions by inhibing the expression of TLR4, MyD88, and NF-κB, which are key mediators of inflammation. Using in vitro experiments, we further validated in vivo findings. Our cell experiments indicated that Fasudil induces a shift of inflammatory microglia towards an anti-inflammatory phenotype. LPS-induced microglia-conditioned medium promotes A1 astrocytic polarization, but Fasudil treatment resulted in a direct transformation of A1 astrocytes to A2. To summarize, our results show that Fasudil inhibits the neurotoxic activation of microglia and shifts astrocytes towards a neuroprotective A2 phenotype, representing a promising candidate for AD treatment.

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