CpGをコーティングしたプルシアンブルーナノ粒子をベースとした光熱療法と抗CTLA-4免疫チェックポイント遮断を組み合わせることで、神経芽腫に対する強力な休薬効果が誘発された

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Transl Oncol.2020 Jul;13(10):100823. S1936-5233(20)30315-6. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100823.Epub 2020-07-08.

CpGをコーティングしたプルシアンブルーナノ粒子をベースとした光熱療法と抗CTLA-4免疫チェックポイント遮断を組み合わせることで、神経芽腫に対する強力な休薬効果が誘発された

CpG-coated Prussian blue nanoparticles-based photothermal therapy combined with anti-CTLA-4 immune checkpoint blockade triggers a robust abscopal effect against neuroblastoma.

Juliana Cano-Mejia
Anshi Shukla
Debbie K Ledezma
Erica Palmer
Alejandro Villagra
Rohan Fernandes

PMID: 32652470 PMCID: PMC7348061. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100823.

抄録

高リスクの神経芽細胞腫は、局所および全身への転移を伴うため、小児のがん死亡原因の第一位となっています。このようなハイリスク患者に対する新規治療法の必要性に応えるため、我々は、CpGオリゴデオキシヌクレオチド被覆プルシアンブルーナノ粒子（CpG-PBNP）を用いた光熱療法（PTT）と抗CTLA-4（aCTLA-4）免疫療法を組み合わせた「ナノ免疫療法」を開発しました。このナノ免疫療法は、in vitroでの研究により、腫瘍細胞の切除作用に加えて、神経芽腫腫瘍細胞上の共刺激性分子、抗原提示性分子、および共抑制性分子の表面レベルを変化させることが実証されています。CpG-PBNP-PPT＋aCTLA-4ナノ免疫療法は、Neuro2a同期性腫瘍を有する神経芽細胞腫のマウスモデルに投与すると、原発性腫瘍（CpG-PBNP-PPT投与マウス）と二次性腫瘍の両方で腫瘍の完全な退縮と、対照マウスと比較して有意に高い割合（55.5％）で長期生存が得られました。さらに、ナノ免疫療法を受けたマウスは、Neuro2aの再チャレンジを拒絶することから、免疫学的な記憶を生成していることが示唆されました。さらに、CD4、CD8およびNK集団の減少は、ナノ免疫療法で観察される治療効果を無効化することが示された。これらの知見は、神経芽腫に対する強力なアブスコパール効果を生み出す上で、PTTベースの細胞毒性とPTT、CpG、およびaCTLA-4の抗腫瘍免疫効果の同時作用が重要であることを示している。

High-risk neuroblastoma, which is associated with regional and systemic metastasis, is a leading cause of cancer-related mortality in children. Responding to this need for novel therapies for high-risk patients, we have developed a "nanoimmunotherapy," which combines photothermal therapy (PTT) using CpG oligodeoxynucleotide-coated Prussian blue nanoparticles (CpG-PBNPs) combined with anti-CTLA-4 (aCTLA-4) immunotherapy. Our in vitro studies demonstrate that in addition to causing ablative tumor cell death, our nanoimmunotherapy alters the surface levels of co-stimulatory, antigen-presenting, and co-inhibitory molecules on neuroblastoma tumor cells. When administered in a syngeneic, murine model of neuroblastoma bearing synchronous Neuro2a tumors, the CpG-PBNP-PTT plus aCTLA-4 nanoimmunotherapy elicits complete tumor regression in both primary (CpG-PBNP-PTT-treated) and secondary tumors, and long-term survival in a significantly higher proportion (55.5%) of treated-mice compared with the controls. Furthermore, the surviving, nanoimmunotherapy-treated animals reject Neuro2a rechallenge, suggesting that the therapy generates immunological memory. Additionally, the depletion of CD4, CD8, and NK populations abrogate the observed therapeutic responses of the nanoimmunotherapy. These findings demonstrate the importance of concurrent PTT-based cytotoxicity and the antitumor immune effects of PTT, CpG, and aCTLA-4 in generating a robust abscopal effect against neuroblastoma.