BCL-X -BAX インタラクションの干渉を介したABT-263による治療誘発性老化腫瘍細胞のクリアランス

Clearance of therapy-induced senescent tumor cells by the senolytic ABT-263 via interference with BCL-X -BAX Interaction.

• Tareq Saleh
• Valerie J Carpenter
• Liliya Tyutyunyk-Massey
• Graeme Murray
• Joel D Leverson
• Andrew J Souers
• Moureq R Alotaibi
• Anthony Faber
• Jason Reed
• Hisashi Harada
• David A Gewirtz

抄録

腫瘍細胞は、従来のがん治療と標的治療の両方に応答して老化を遂げる。癌治療に応答して老化を誘導することは、癌の再発を含む好ましくない転帰に寄与する可能性がある。本研究は、ドキソルビシン、エトポシド、または放射線によって誘導された腫瘍細胞が、in vivoで生存可能な腫瘍を生じさせることを実証している。さらに、化学療法や放射線に曝露された後も持続している老化細胞を抑制するために、老化細胞をABT-263（navitoclax）に曝露することで、ツーヒットアプローチが可能であることを示している。治療誘発性の産廃とABT-263の逐次的な組み合わせは、BCL-XとBAXの相互作用を阻害することで、治療に対する反応をアポトーシスへとシフトさせる可能性がある。また、エトポシドまたはドキソルビシンの後に ABT-263 を投与した場合、腫瘍を担持した動物では、顕著で長期にわたる腫瘍抑制効果が得られた。これらの結果は、従来の癌治療に続く溶血療法が治療成績を改善し、疾患の再発を遅らせる可能性があるという前提を支持するものである。

Tumor cells undergo senescence in response to both conventional and targeted cancer therapy. The induction of senescence in response to cancer therapy can contribute to unfavorable outcomes, potentially including cancer relapse. This work demonstrates that tumor cells induced into senescence by doxorubicin, etoposide, or radiation can give rise to viable tumors in vivo. We further demonstrate that exposure of senescent tumor cells to the senolytic ABT-263 (navitoclax) could represent a two-hit approach to suppress senescent tumor cells that persist after exposure to chemotherapy or radiation. The sequential combination of therapy-induced senescence and ABT-263 could shift the response to therapy towards apoptosis by interfering with the interaction between BCL-X and BAX. The administration of ABT-263 after either etoposide or doxorubicin also resulted in marked, prolonged tumor suppression in tumor-bearing animals. These results support the premise that senolytic therapy following conventional cancer therapy may improve therapeutic outcomes and delay disease recurrence.

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